今天淩晨，《科學》雜志一連上線了6篇論文，第一次公布了人類基因組的完整序列。這項跨越3年的研究成果，填補了20年前測序結果留下的空白，是人類基因組研究的一個重大裡程碑。
這次的完整測序和分析，是114位科學家共同完成的。這些科學家來自不同國家的33個科研機構，他們也被稱為“端粒到端粒聯盟”（Telemere-to-Telomere Consortium, T2T）。
填補8%的空白
對人類基因組的研究，已經有50多年的曆史。其中最有名的研究項目，是1990年啟動的“人類基因組計劃”。2003年4月14日，多國實驗室耗費10多年的時間和30億美元的資金，完成了人類基因組計劃的測序工作，首次繪制出了人類基因組的圖譜。當時的測序工作，大大推動了基因組學的研究，增加了我們對人體和疾病的了解。
但是，當時人類基因組計劃得出的序列中，仍然留下了大約8%的空白，其中包含了很多高度重複的DNA序列，加起來有一條染色體那麼長。
人類的1至22号染色體 | Andreas Bolzer et al.
這8%的缺失，源于20年前測序技術的限制。當時使用的測序方法是“短讀長測序”技術（“short-read" technology），一次隻能讀取很短的一段基因序列。打個比方，如果把基因組的一部分想象成段落中的一句話，比如“今天早上小明吃了個包子”，通過短讀長測序，研究者能得到很多簡短的小部件，比如“今天”、“小明”、“明吃”、“包子”；再經過“拼圖”式的分析，他們就可以拼湊出這句完整的話。
然而，研究者雖然能知道這段基因裡含有的簡短小序列，卻無法知道這段基因被重複了多少次。也就是說，研究者能夠拼湊出“今天早上小明吃了個包子”這句話，但卻不知道這句話在整個段落裡是否重複出現、重複了多少次。正因缺少這些資訊，在過去的20年裡，重複序列一直是基因組學研究的一大難題。
直到兩種新技術誕生，人類基因組學的研究才迎來了轉折點。這兩種技術都屬于“長讀長測序”技術（“long-read" technology），一種是牛津納米孔測序（Oxford Nanopore DNA sequencing），它可以一次讀取多達100萬個DNA堿基，準确度中等；另一種是PacBio HiFi測序，一次隻能讀取2萬個堿基，但準确度近乎完美。這兩種技術，都可以一次性測出大塊的DNA序列，研究者可以直接看到一整個句子甚至段落，也就能知道某個序列連續重複了多少次。
T2T聯盟的聯合主席凱倫·米加（Karen Miga）和亞當·菲利比（Adam Phillippy）| T2T Consortium
從2019年初開始，T2T聯盟的科學家将這兩種新技術結合起來，緻力于攻克這些重複序列，填補缺失的空白。2020年底，他們公布了階段性成果——X染色體和8号染色體的完整組裝。經過之後2年的努力，現在，他們終于揭開了真正完整的人類基因組序列，從端粒到端粒，包含了每一條染色體。
看到全部的基因遺産
2001年，人類基因組計劃公布的參考基因組被稱為GRCh38，之後又在不斷地被完善和修改；這一次，T2T聯盟公布的新參考基因組叫做T2T-CHM13，是GRCh38的更新版。新增加的DNA序列總計近2億個堿基對，不僅填補了之前空缺的5個染色體短臂，還揭曉了基因組中最複雜的區域——在端粒和着絲粒周圍的高度重複的DNA序列。
用HiFi測序測出的CHM13基因組的示意圖 | 參考文獻[1]
這次完整測序，還糾正了以前的很多錯誤，比如一些之前沒能被檢測到的片段重複。這些長鍊重複DNA曾被認為是基因組裡的“垃圾區”，沒有什麼實際的作用。但是，近年來，越來越多的研究都表明，這些重複序列對人類的進化和疾病可能是非常重要的。這一次，科學家們找到了基因組的最後一塊拼圖，終于拼湊出了打開寶箱的鑰匙，接下來就可以研究其中尚未為人所知的寶藏了。
參與此次研究的其中一個實驗組，來自美國加州大學聖克魯斯基因組學研究所。研究所所長大衛·豪斯勒（David Haussler）說：“現在我們可以站在山頂，俯瞰下面的所有景色，看到我們人類全部的基因遺産。”
完整基因組資料已經在NCBI和GitHub上公開 | NCBI
下一步，研究者們将會重點關注從前難以研究的重要區域，比如着絲粒。這次新增加的基因組序列，90%都來自着絲粒。着絲粒對基因資訊的遺傳極為重要，在減數分裂中，成對染色體就是從着絲粒開始分裂的。科學家認為，很多與疾病相關的基因變異，就藏在着絲粒的長段重複DNA之中。
科學家們還将嘗試測序出更多的完整基因組。T2T會和人類泛基因組參考聯盟（Human Pangenome Reference Consortium）合作，計劃測出350個人的完整基因組序列，建立一個“人類泛基因組參考”，從基因組的角度來呈現和解讀人類種群的多樣性。
T2T 聯盟的聯合主席亞當·菲利比（Adam Phillippy）認為，完整基因組的測序和分析，對每個人都有好處。在不久的将來，對一個人的完整基因組測序會變得更便宜、更簡單，研究者和醫護人員也能從中識别出所有的基因變體，找到與疾病有關的部分，進而為人們的醫療與生活提供建議。
參考文獻
[1]https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.05.26.445798v1
[2]https://www.eurekalert.org/news-releases/946948?
[3]https://www.eurekalert.org/news-releases/947718
[4]https://www.eurekalert.org/news-releases/947629
[5]https://www.eurekalert.org/news-releases/947636
[6]https://www.eurekalert.org/news-releases/947910
作者：貓吞
編輯：麥麥
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