肺癌罕見靶點治療進步迅速，患者不再因“罕見”而“恐懼”

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大陸MET抑制劑開啟中國MET肺癌靶向治療新時代！

近年來，基因分型的深入研究使非小細胞肺癌（NSCLC）的治療發生日新月異的變化。自2004年在NSCLC中發現EGFR突變以來，一系列随機對照臨床研究證明了酪氨酸激酶抑制劑（TKI）在EGFR突變陽性NSCLC治療領域的主流地位。其他“罕見”基因突變類型如HER2、ROS1、RET、MET、BRAF、NTRK、EGFR20外顯子插入突變等相繼被發現，使得人們越來越關注這些具有“罕見”類型基因突變NSCLC患者的臨床特點及治療政策，也使得NSCLC的靶向治療越來越精準[1]。

目前，針對“罕見”突變的研究不斷取得突破，罕見靶點的新藥接連獲批上市，這也使得肺癌罕見靶點治療逐漸迎來曙光。

罕見靶點精準診療愈加得到重視

雖然罕見靶點突變的發生機率很低，但由于大陸肺癌的人口基數大，實際存在罕見突變的肺癌患者數量較多。對于肺癌常見靶點突變的診療，大陸臨床指南已給予明确的推薦用藥，但針對罕見靶點突變的診治，臨床指南給予的治療建議并不多。此外，由于部分罕見突變類型的患者已經有藥可用，是以對于這些罕見靶點的檢測很有必要。目前對于罕見靶點突變的檢測已經在臨床上引起了越來越多的重視。

肺癌患者被診斷為罕見靶點突變後，後續治療對其影響較大，遺憾的是，多數患者并不了解相關概念。而對于罕見病例的治療，大部分臨床醫生也較為困惑。

而且，不同類别的罕見靶點，其臨床病理特點存在差異。例如BRAF基因突變多發生于肺腺癌，HER2基因擴增多發生在吸煙的男性NSCLC患者中，HER2基因突變多發生于不吸煙的女性NSCLC患者中，而ROS1基因融合多見于年輕、不吸煙或少吸煙的肺癌人群。

罕見突變精準診療需要結合患者病理特點以及相應的指南和共識，優化基因檢測手段，進而幫助患者通過更細化的手段獲得更精準的基因檢測結果，讓每個潛在獲益的罕見突變患者都有機會獲得相應的靶向治療。

目前，大陸已有多家醫院成立了肺癌罕見門診，罕見門診的落地對患者和醫生兩端都有着重大的意義。罕見門診不僅為患者提供了集中就診的平台，同時也有助于提高醫生的專業水準及團隊協作性，進而進一步擴大肺癌罕見突變靶向門診的影響力，惠及更多“求醫無門”的肺癌患者。

罕見突變肺癌患者迎來靶向新選擇

MET基因異常有基因突變、擴增、重排和蛋白過表達等形式，其中MET14号外顯子跳躍突變在肺癌的總體發生率為3%-4%[2]。作為原發性緻癌基因，MET14号外顯子跳躍突變雖然是“小衆”基因，但是基于肺癌發病人群的龐大基數，出現該基因異常的人數并不少。此外，MET擴增也是EGFR-TKI耐藥後的針對性治療重要政策，對臨床實踐有一定的價值。遺憾的是，無論是MET14号外顯子跳躍突變或MET擴增患者，既往可及的治療方案（化療或免疫治療）療效有限，是以臨床醫生更期待有高效的新型MET抑制劑早日上市，應用于臨床上，以解決這一大診療難題。

關于高選擇性MET抑制劑賽沃替尼的一項單臂、多中心、開放标簽臨床II期研究[3]在全國32家醫院開展，受到廣泛關注。研究共納入70例局部晚期或轉移性MET14号外顯子跳躍突變陽性，組織學類型為肺肉瘤樣癌（PSC）或其他NSCLC亞型的患者。研究結果顯示，賽沃替尼可以給MET14号外顯子跳躍突變陽性NSCLC患者帶來可觀的客觀緩解率（ORR）和疾病控制率，并給患者帶來了更長的生存時間[3]。而針對醫生和患者最關心的安全性方面，研究顯示，在所有接受賽沃替尼治療的患者中，治療相關不良事件多為1~2級，臨床處理難度不高，展現了賽沃替尼良好的安全性。

基于該研究結果，中國MET14号外顯子跳躍突變的NSCLC患者迎來了首款MET抑制劑賽沃替尼，解決了國内此類患者“無藥可用”的診療困境。在2021版的《中國臨床惡性良性腫瘤學會（CSCO）非小細胞肺癌診療指南》上，賽沃替尼也被列為治療MET14号外顯子跳躍突變的II級推薦用藥[4]。

RET基因融合多見于肺腺癌中，在中國人中的發生率約1.6%[5]。此前，RET基因融合患者可選的藥物較少，2021年，中國國家藥品監督管理局（NMPA）準許普拉替尼用于既往接受過含鉑化療的RET基因融合陽性的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者的治療。《柳葉刀·惡性良性腫瘤學》雜志發表的ARROW研究[6]結果表明，經治NSCLC患者的ORR為61%，中位無進展生存期（PFS）為17.1個月，中位總生存期（OS）未達到；在既往未接受系統治療的患者中，ORR為70%，中位PFS為9.1個月，中位OS也未達到。

精準治療，檢測先行

目前，MET14号外顯子跳躍突變檢測已被納入2021年CSCO NSCLC診療指南。指南指出，對于不可手術III期及Ⅳ期NSCC患者，可通過單基因檢測技術或NGS在惡性良性腫瘤組織中檢測MET14号外顯子跳躍突變，若組織标本不可及，可考慮利用循環遊離DNA（cfDNA）/循環惡性良性腫瘤DNA（ctDNA）進行檢測[4]。此外，2021年CSCO NSCLC診療指南也推薦不可手術III期及IV期NSCLC患者對非鱗癌組織标本進行RET融合檢測[4]。

目前NSCLC基因新靶點的研究層出不窮，随着罕見或少見基因突變研究的不斷深入，NSCLC的内科精準靶向治療也必定會越來越精彩。未來希望有更多這樣的新藥、好藥可以出現在我們面前，幫助肺癌罕見突變患者獲得長期生存的可能。對于這一領域，有許多未知和挑戰，需要人們繼續不懈探索，期待這方面更多嶄新的成果問世。

參考文獻：

[1]楊廣建，王燕，非小細胞肺癌少見基因突變的治療研究進展[J].癌症進展，2019,17（12）:1372-1375

[2]Guo R,Luo J,Chang J,et al.MET-dependent solid tumours-molecular diagnosis and targeted therapy[J].Nat Rev Clin Oncol.2020;17(9):569-587.

[3]Lu S,Fang J,Li X,et al.Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations:a multicentre,single-arm,open-label,phase 2 study[J].The Lancet Respiratory Medicine,2021.doi:10.1016/s2213-2600(21)00084-9.

[4]2021版《中國臨床惡性良性腫瘤學會（CSCO）非小細胞肺癌診療指南》.

[5]羅佳偉,吳鳳英,周彩存.罕見驅動基因陽性非小細胞肺癌的治療進展盤點[J].惡性良性腫瘤綜合治療電子雜志,2019,5(2):29-33.

[6]Gainor JF,Curigliano G,Kim DW,et al.Pralsetinib for RET fusion-positive non-small-cell lung cancer(ARROW):a multi-cohort,open-label,phase 1/2 study[published correction appears in Lancet Oncol.2021 Aug;22(8):e347].Lancet Oncol.2021;22(7):959-969.

審批編号：CN-91825

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