肺肉瘤樣癌患者，MET抑制劑帶來治療新選擇

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肺肉瘤樣癌（PSC）是一類罕見的低分化非小細胞肺癌（NSCLC），占所有肺癌的不到1%。與其他NSCLC亞型相比，PSC具有更高的侵襲性，預後更差。根據美國國家癌症資料庫（NCDB）及監測、流行病學和結果資料庫（SEER）的一項分析，IV期PSC患者的中位總生存期（OS）隻有3.0~5.4個月。而且，PSC患者易對多種化療藥物産生耐藥，治療選擇非常有限。

随着基因檢測技術的發展，PSC的基因圖譜逐漸明朗。據報道，PSC患者中MET14号外顯子跳躍突變的發生率可高達31.8%[1]。MET已成為PSC患者一個有希望的治療靶點。本文和大家分享一例MET抑制劑治療攜帶MET14号外顯子跳躍突變的PSC患者的病例[2]。

病例簡介

75歲男性患者，于2017年9月就診，症狀為咳嗽、呼吸困難和間歇性胸痛。患者有40年吸煙史，每天40支。

CT示右下葉病竈最長直徑5.6 cm，右肺門淋巴結腫大，右胸膜多發轉移竈。肺部病變活檢病理提示IV期（T3N1M1）肉瘤樣癌，可能由腺癌轉化。

肺活檢樣本的二代測序（NGS）顯示MET14号外顯子跳躍突變（NM_000245:c.3028+3A＞G），變異等位基因頻率（VAF）為73.9%，可能導緻MET蛋白選擇性剪接。此外，NGS顯示MET擴增、TP53（V173M）突變、FBXW7（G459R）突變，但未檢測到EGFR、KRAS、ALK和ROS1基因突變。

患者拒絕接受化療，參加了MET抑制劑賽沃替尼治療攜帶MET14号外顯子跳躍突變的不可切除或轉移性PSC或其他NSCLC患者的II期臨床試驗。

2017年11月，患者開始使用MET抑制劑賽沃替尼治療。治療6周後，第一次惡性良性腫瘤評估顯示，根據RECIST v1.1标準，惡性良性腫瘤達到部分緩解（靶病竈直徑從基線的5.6 cm縮小至3 cm）（圖1）；而且，患者的ECOG體力狀況評分從1分改善為0。在第12周進行的第二次惡性良性腫瘤評估中，部分緩解得到證明。

患者報告的所有治療相關不良事件（AEs）均為1級，包括白細胞計數下降、惡心、腹瀉和皮疹。根據不良事件通用術語标準4.03版，AEs為1~2級。治療期間，患者因發熱中斷服藥5天（與治療無關），但未因不良事件而減少劑量。

治療36周後，患者疾病進展（PD），靶病竈直徑增加到3.8 cm，是以停止治療。經過MET抑制劑治療，該患者獲得了36周的無進展生存期（PFS）。

圖1：基線、用藥6周（PR）和36周（PD）時的影像學檢查結果

MET抑制劑耐藥生物标志物探索

從基線到疾病進展，研究人員在整個治療期間連續擷取該患者的血漿循環惡性良性腫瘤DNA（ctDNA）樣本，并在疾病進展時采集惡性良性腫瘤活檢樣本。并且，研究人員采用包含有422個癌症相關基因的NGS panel來探索惡性良性腫瘤活檢和血漿樣本中的DNA變化。

分析發現，基線時，患者的ctDNA顯示低水準MET14号外顯子跳躍突變（c.3028+3A＞G），VAF為0.6%。治療6周後，随着惡性良性腫瘤體積的縮小，MET突變的VAF降至檢出限以下；在随後的周期（18周、24周、30周）中，甚至在進展時（36周）均未檢出MET突變。ctDNA樣本中除MET14号外顯子跳躍突變外，未發現其他體細胞突變。

在疾病進展時進行的惡性良性腫瘤活檢顯示，MET、TP53和FBXW7基因的突變位點與MET抑制劑治療前發現的相同。此外，在疾病進展時進行的NGS檢測發現中等水準的EGFR（GCN=5.7）、FGFR1（GCN=5.8）和KRAS（GCN=4.5）基因拷貝數，并通過熒光原位雜交技術進一步證明（圖2）。這一結果表明獲得性基因擴增可能與MET抑制劑耐藥有關。有趣的是，在疾病進展時對惡性良性腫瘤活檢樣本進行NGS檢測未發現MET擴增（圖2）。

圖2：惡性良性腫瘤組織的拷貝數特征。左欄：基線；右欄：36周後疾病進展時。

病例讨論

本病例中，惡性良性腫瘤緩解快速而持久，患者治療後整體表現改善，顯示了MET抑制劑對MET14号外顯子跳躍突變患者的療效。而且，治療期間，患者的耐受性良好，安全性可接受，沒有報告≥3級AEs，也不需要減少劑量。之前研究已經發現，MET抑制劑對包括PSC在内的肺腺癌具有抗惡性良性腫瘤活性。而本病例進一步證明，如果MET靶标被有效抑制，PSC也會對MET抑制劑産生反應。這表明MET14号外顯子跳躍突變可能是NSCLC的驅動基因，無論其組織病理學亞型如何。

本病例中，MET14号外顯子跳躍突變是在ctDNA樣本中檢測到的唯一體細胞突變，當達到部分緩解時，VAF顯著下降。VAF的變化趨勢與惡性良性腫瘤大小的變化相一緻，提示其可作為臨床中惡性良性腫瘤緩解的訓示。在疾病進展時MET突變中VAF沒有增加可能是因為獲得性耐藥的發生驅動了惡性良性腫瘤的生長（不依賴于MET基因狀态），此時MET抑制劑仍然有效地抑制了MET。

關于MET14号外顯子跳躍突變的NSCLC患者發生的耐藥的機制，之前已經發現了兩種。一是靶标依賴性耐藥，即MET激酶結構域二次變異，如D1228N和Y1230S；二是旁路效應，如KRAS擴增。本病例中觀察到了旁路效應：在疾病進展時出現FGFR1、EGFR和KRAS擴增。是以，在疾病進展時出現FGFR1、EGFR和KRAS基因擴增可能是導緻該病例對MET抑制劑耐藥的原因。不過，這些基因改變是發生在相同的惡性良性腫瘤細胞還是不同的惡性良性腫瘤細胞中，以及FGFR1、EGFR或MAPK通路抑制是否能夠恢複MET抑制劑治療的敏感性，仍需要進一步的研究。

有趣的是，本病例中，在治療前和疾病進展時都檢測到TP53基因突變。TP53是包括PSC在内的多種癌症中最常見的基因突變。一般來說，攜帶TP53突變的惡性良性腫瘤通常表現出高度的染色體不穩定性，特别是位于DNA結合結構域的突變，如本例患者中的V173M。是以，在MET抑制劑治療期間，染色體不穩定性可能與EGFR、KRAS和FGFR1等多個基因擴增有關，進而導緻獲得性耐藥性。不過，仍需要進行進一步研究來驗證這種關聯。

小結

本病例報告中，一例攜帶MET14号外顯子跳躍突變的PSC患者經MET抑制劑治療獲得臨床緩解，PFS達36周，提示MET抑制劑能夠對此類患者帶來臨床獲益。

參考資料：

[1]Tong J H,Yeung S F,Chan A W H,et al.MET amplification and exon 14 splice site mutation define unique molecular subgroups of non–small cell lung carcinoma with poor prognosis[J].Clinical Cancer Research,2016,22(12):3048-3056.

[2]Han S,Fang J,Lu S,Wang L,Li J,Cheng M,Ren Y,Su W.Response and acquired resistance to savolitinib in a patient with pulmonary sarcomatoid carcinoma harboring MET exon 14 skipping mutation:a case report[J].Onco Targets Ther.2019;12:7323-7328.doi:10.2147/OTT.S210365.

[3]2021版《中國臨床惡性良性腫瘤學會（CSCO）非小細胞肺癌診療指南》.

審批編号：CN-91826

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