肺肉瘤样癌患者，MET抑制剂带来治疗新选择

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肺肉瘤样癌（PSC）是一类罕见的低分化非小细胞肺癌（NSCLC），占所有肺癌的不到1%。与其他NSCLC亚型相比，PSC具有更高的侵袭性，预后更差。根据美国国家癌症数据库（NCDB）及监测、流行病学和结果数据库（SEER）的一项分析，IV期PSC患者的中位总生存期（OS）只有3.0~5.4个月。而且，PSC患者易对多种化疗药物产生耐药，治疗选择非常有限。

随着基因检测技术的发展，PSC的基因图谱逐渐明朗。据报道，PSC患者中MET14号外显子跳跃突变的发生率可高达31.8%[1]。MET已成为PSC患者一个有希望的治疗靶点。本文和大家分享一例MET抑制剂治疗携带MET14号外显子跳跃突变的PSC患者的病例[2]。

病例简介

75岁男性患者，于2017年9月就诊，症状为咳嗽、呼吸困难和间歇性胸痛。患者有40年吸烟史，每天40支。

CT示右下叶病灶最长直径5.6 cm，右肺门淋巴结肿大，右胸膜多发转移灶。肺部病变活检病理提示IV期（T3N1M1）肉瘤样癌，可能由腺癌转化。

肺活检样本的二代测序（NGS）显示MET14号外显子跳跃突变（NM_000245:c.3028+3A＞G），变异等位基因频率（VAF）为73.9%，可能导致MET蛋白选择性剪接。此外，NGS显示MET扩增、TP53（V173M）突变、FBXW7（G459R）突变，但未检测到EGFR、KRAS、ALK和ROS1基因突变。

患者拒绝接受化疗，参加了MET抑制剂赛沃替尼治疗携带MET14号外显子跳跃突变的不可切除或转移性PSC或其他NSCLC患者的II期临床试验。

2017年11月，患者开始使用MET抑制剂赛沃替尼治疗。治疗6周后，第一次肿瘤评估显示，根据RECIST v1.1标准，肿瘤达到部分缓解（靶病灶直径从基线的5.6 cm缩小至3 cm）（图1）；而且，患者的ECOG体力状况评分从1分改善为0。在第12周进行的第二次肿瘤评估中，部分缓解得到证实。

患者报告的所有治疗相关不良事件（AEs）均为1级，包括白细胞计数下降、恶心、腹泻和皮疹。根据不良事件通用术语标准4.03版，AEs为1~2级。治疗期间，患者因发热中断服药5天（与治疗无关），但未因不良事件而减少剂量。

治疗36周后，患者疾病进展（PD），靶病灶直径增加到3.8 cm，因此停止治疗。经过MET抑制剂治疗，该患者获得了36周的无进展生存期（PFS）。

图1：基线、用药6周（PR）和36周（PD）时的影像学检查结果

MET抑制剂耐药生物标志物探索

从基线到疾病进展，研究人员在整个治疗期间连续获取该患者的血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）样本，并在疾病进展时采集肿瘤活检样本。并且，研究人员采用包含有422个癌症相关基因的NGS panel来探索肿瘤活检和血浆样本中的DNA变化。

分析发现，基线时，患者的ctDNA显示低水平MET14号外显子跳跃突变（c.3028+3A＞G），VAF为0.6%。治疗6周后，随着肿瘤体积的缩小，MET突变的VAF降至检出限以下；在随后的周期（18周、24周、30周）中，甚至在进展时（36周）均未检出MET突变。ctDNA样本中除MET14号外显子跳跃突变外，未发现其他体细胞突变。

在疾病进展时进行的肿瘤活检显示，MET、TP53和FBXW7基因的突变位点与MET抑制剂治疗前发现的相同。此外，在疾病进展时进行的NGS检测发现中等水平的EGFR（GCN=5.7）、FGFR1（GCN=5.8）和KRAS（GCN=4.5）基因拷贝数，并通过荧光原位杂交技术进一步证实（图2）。这一结果表明获得性基因扩增可能与MET抑制剂耐药有关。有趣的是，在疾病进展时对肿瘤活检样本进行NGS检测未发现MET扩增（图2）。

图2：肿瘤组织的拷贝数特征。左栏：基线；右栏：36周后疾病进展时。

病例讨论

本病例中，肿瘤缓解快速而持久，患者治疗后整体表现改善，显示了MET抑制剂对MET14号外显子跳跃突变患者的疗效。而且，治疗期间，患者的耐受性良好，安全性可接受，没有报告≥3级AEs，也不需要减少剂量。之前研究已经发现，MET抑制剂对包括PSC在内的肺腺癌具有抗肿瘤活性。而本病例进一步证明，如果MET靶标被有效抑制，PSC也会对MET抑制剂产生反应。这表明MET14号外显子跳跃突变可能是NSCLC的驱动基因，无论其组织病理学亚型如何。

本病例中，MET14号外显子跳跃突变是在ctDNA样本中检测到的唯一体细胞突变，当达到部分缓解时，VAF显著下降。VAF的变化趋势与肿瘤大小的变化相一致，提示其可作为临床中肿瘤缓解的指示。在疾病进展时MET突变中VAF没有增加可能是因为获得性耐药的发生驱动了肿瘤的生长（不依赖于MET基因状态），此时MET抑制剂仍然有效地抑制了MET。

关于MET14号外显子跳跃突变的NSCLC患者发生的耐药的机制，之前已经发现了两种。一是靶标依赖性耐药，即MET激酶结构域二次变异，如D1228N和Y1230S；二是旁路效应，如KRAS扩增。本病例中观察到了旁路效应：在疾病进展时出现FGFR1、EGFR和KRAS扩增。因此，在疾病进展时出现FGFR1、EGFR和KRAS基因扩增可能是导致该病例对MET抑制剂耐药的原因。不过，这些基因改变是发生在相同的肿瘤细胞还是不同的肿瘤细胞中，以及FGFR1、EGFR或MAPK通路抑制是否能够恢复MET抑制剂治疗的敏感性，仍需要进一步的研究。

有趣的是，本病例中，在治疗前和疾病进展时都检测到TP53基因突变。TP53是包括PSC在内的多种癌症中最常见的基因突变。一般来说，携带TP53突变的肿瘤通常表现出高度的染色体不稳定性，特别是位于DNA结合结构域的突变，如本例患者中的V173M。因此，在MET抑制剂治疗期间，染色体不稳定性可能与EGFR、KRAS和FGFR1等多个基因扩增有关，从而导致获得性耐药性。不过，仍需要进行进一步研究来验证这种关联。

小结

本病例报告中，一例携带MET14号外显子跳跃突变的PSC患者经MET抑制剂治疗获得临床缓解，PFS达36周，提示MET抑制剂能够对此类患者带来临床获益。

参考资料：

[1]Tong J H,Yeung S F,Chan A W H,et al.MET amplification and exon 14 splice site mutation define unique molecular subgroups of non–small cell lung carcinoma with poor prognosis[J].Clinical Cancer Research,2016,22(12):3048-3056.

[2]Han S,Fang J,Lu S,Wang L,Li J,Cheng M,Ren Y,Su W.Response and acquired resistance to savolitinib in a patient with pulmonary sarcomatoid carcinoma harboring MET exon 14 skipping mutation:a case report[J].Onco Targets Ther.2019;12:7323-7328.doi:10.2147/OTT.S210365.

[3]2021版《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》.

审批编号：CN-91826

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