如果已有同類型藥獲批上市，在研藥物的對照試驗，則需以上市藥物作為藥效對照的标準，而不是安慰劑試驗
圖/Unsplash
文 | 《财經》記者 信娜
編輯 | 孫愛民
誰想在新冠特效藥市場中分得一杯羹，都得先過審評這一關。
2022年2月17日，國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）釋出《新型冠狀病毒肺炎抗病毒新藥臨床試驗技術指導原則（試行）》。
六天前的2月11日，國家藥監局通過應急審評審批，附條件準許輝瑞公司新冠病毒治療藥物奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝進口注冊。
在準許首個進口特效藥後，衆多國産藥企如何繼續開展臨床試驗以滿足上市要求？指導原則劃出了“跑道”，從研究到臨床試驗的各個環節給出指導原則。
其中，廣受業内關注的是，指導原則對于臨床試驗設計中标準治療的表述：在無法獲得陽性對照藥物的情況下，建議采用随機、雙盲、安慰劑平行對照、以公認的背景治療為基礎的優效性比較加載設計；如出現确證有效的藥物上市可作為标準治療，且拟開發試驗藥物與标準治療作用機制相似，可以考慮陽性對照的優效或非劣效設計。
通俗講，如果已有同類型藥獲批上市，在研藥物的對照試驗，需以獲批上市的藥物作為藥效對照的标準，而不是安慰劑試驗。這也意味着，如果“後來者”的藥效不如已獲批上市的藥，其大機率不會獲批上市。
一位藥監系統知情人士分析，這對同一路線中研發程序較慢的藥企敲響了警鐘：除非對自家藥物的藥效非常有信心，否則要麼加快研發與臨床速度，要麼盡早放棄、選擇差異化路線。
《财經·大健康》記者梳理發現，國内藥企中，開拓藥業、真實生物、君實生物(688180.SH)的相關藥物，已進入臨床試驗階段，前沿生物（688221.SH）、衆生睿創、先聲藥業（02096.HK)）、雲頂新耀（01952.HK）、歌禮制藥（01672.HK）等相關項目處于臨床前階段。
誰能赢得新冠特效藥市場，競争才剛剛開始。
指導原則對哪些企業有影響？
候選藥物能解決什麼臨床問題，這是此次CDE釋出的指導原則的核心思想。
該指導原則對臨床試驗方案設計及需重點關注問題均有所讨論。尤為值得注意的是，其中對于預期标準治療的描述：“如出現确證有效的藥物上市可作為标準治療，且拟開發試驗藥物與标準治療作用機制相似（如标準治療與試驗藥物均為直接抗病毒藥物），可以考慮陽性對照的優效或非劣效設計”。
這與此前藥監部門多次提到的“關門效應”如出一轍，即如果已經有同類型藥獲批上市，其他在研藥臨床試驗需與該上市藥進行頭對頭試驗。
一名藥監系統知情人士認為，此舉是為了“避免大家的臨床試驗設計都去和安慰劑比效果。要不然，準許的藥物療效資料一直上不去”。
這意味着，如果已經有獲批的新冠特效藥，其他同類藥就需要以獲批藥作為标準治療進行對照臨床試驗。但已獲批藥物是進口藥還是國産藥，具體的政策又有所不同。
如果某個适應症隻有進口藥獲批上市，藥監部門通常不會要求其他國産藥品的臨床試驗去和進口藥頭對頭試驗。“這個門檻對現在的中國藥企來說太高了。”上述藥監系統人士表示。
但如果在這個領域的治療裡，已經有國産藥品了，并且是廣泛應用的，就要考慮提高後來者的臨床價值。這種情況猶如賽跑：已經有人跑到了終點，依舊允許剛到起跑線的人起跑的話，不太合理，尤其是賽道上已有很多選手的情況下。
典型的例子是此前“内卷”的PD-1/PD-L1藥物賽道。因上市的同類藥過多，藥監部門已明确對後續申請臨床試驗的藥企提出更高的試驗設計标準，甚至勸其放棄。
誰能赢得中國市場？
2月11日，國家藥監局附條件準許美國輝瑞公司新冠病毒治療藥物，奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝(Paxlovid)進口注冊。
相關資料表明，Paxlovid能将新冠相關的住院和死亡風險減少近90%。這款口服小分子新冠病毒治療藥物，用于治療成人伴有進展為重症高風險因素的輕至中度新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)患者，例如伴有高齡、慢性腎髒疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重症高風險因素的患者。
輝瑞Paxlovid在華獲批，僅比美國食品藥品監督管理局（FDA）的緊急使用授權晚了50天。國家藥監局官網顯示，此次審批“根據藥品管理法相關規定，按照藥品特别審批程式，進行應急審評審批”。
一名藥企相關人士認為，這麼短時間獲準進入中國市場，說明監管部門對其海外臨床試驗資料是認可的。但中國現在新冠患者少，疫苗已基本實作全民接種，新冠特效藥的市場需求并不大，“對輝瑞來說，短期内推動這款藥在中國上市和供應的動力并沒有那麼強”。
無論如何，輝瑞的新冠藥已在中國市場占上先機，留給其他在研新冠藥的機會還有多少？從國家藥監局藥審中心釋出的上述指導原則來看，同一技術路線的新冠特效藥，研發程序越慢，臨床試驗的标準會更高，相應的，需要更高投入，獲批上市也更難。
從國内藥企研發程序來看，君實生物的VV116和開拓藥業的普克魯胺，研發進展相對較快。
VV116是一款口服核苷類藥物，可抑制新冠病毒的複制。據君實生物公告，VV116目前正在開展全球多中心臨床研究，其中三項在中國開展的I期研究已于今年1月完成，初步結果顯示臨床安全性良好，針對輕中度新冠肺炎患者的國際多中心II/III期臨床試驗正在進行中。
此前，2021年底，VV116已經在烏茲别克斯坦獲得緊急使用授權。
開拓生物的普克魯胺屬于新一代雄激素受體（AR）拮抗劑，原本是用于治療前列腺癌和晚期乳腺癌的1.1類創新藥。該公司2月11日公告顯示，其治療輕中症新冠患者全球多中心III期臨床試驗，已在深圳市第三人民醫院完成中國首例受試者入組及給藥。
兩者的技術路線均為抑制病毒複制路線。在研新冠病毒的抗病毒治療藥物的另兩條技術路線，分别是：阻斷病毒進入細胞和調節人體免疫系統。
上述藥監系統人士分析，不同類型的藥，适應症人群往往有區分，能給臨床提供不同選擇。但如果是采用相同機制、适用于相同人群，僅結構有點差異的me-too藥，需要有研發秩序。
如何判斷臨床優勢？上述藥監系統人士給出一些參考：如果在适應症、适應人群、安全性和耐受性等方面存在差異，則可視情況不适用于研發中的“關門效應”。
這意味着，采用完全相同技術路線的新冠特效藥，如果研發進度相對落後，申請審批上市的難度會變大。
據首創證券2021年12月的統計，中國新冠特效藥研發代表品種中，競争最激烈的是中和抗體藥物，包括君實生物/禮來、騰盛博藥/北京大學深圳三院、北京大學/丹序生物等。
在中和抗體藥物賽道中，進展較快的是騰盛博藥，其與清華大學、深圳市第三人民醫院合作，研發的中和抗體藥物聯合療法，已向美國FDA送出緊急使用授權申請。該療法的三期臨床試驗結果顯示，與安慰劑相比，重度疾病高風險的新冠門診患者，其住院和死亡風險降低了78%。
“中和抗體的不足是需要靜脈注射，患者依從性不如口服藥物高。口服小分子藥的定價也更有優勢，比如默沙東的小分子口服藥Molnupiravir，定價約是中和抗體治療成本的三分之一。此外，在生産和運輸方面，小分子口服藥物均更具優勢。”同寫意創始人程增江曾分析。
新冠特效藥審批的大門早已立好，在輝瑞的産品獲批後，接下來哪家國産品種能夠闖關成功？對于藥企來說，不僅要根據CDE的指導原則尋找通關密碼，更要考慮獲批之後的市場空間。