首款海外新冠藥在中國獲有條件準許 第二代口服藥已在路上

周六，中國國家藥品監督管理局表示，已對輝瑞新冠抗病毒口服藥Paxlovid給予有條件上市準許，這距離美國準許該藥物不到兩個月時間。

此前中國藥監部門已應急準許了騰盛博藥公司的首個新冠中和抗體藥物。輝瑞的口服藥也成為中國國内首個準許的海外新冠藥物。

但輝瑞也将面臨更為激烈的市場競争。随着全球市場上越來越多的第二代抗病毒藥物進入臨床試驗，未來患者也将有更多選擇。

現有療法選擇有限

Paxlovid被準許用于治療患有輕度至中度新冠且進展為嚴重疾病的高風險的成年人，不過國家藥監局表示，需要對該藥物進行進一步研究并送出資料。

輝瑞高管表示，該公司正在與100多個國家就Paxlovid的采購進行積極讨論。上周輝瑞釋出财報稱，該公司今年有能力提供1.2億個療程的新冠口服藥，并預測2022年新冠口服藥銷售額将增長至220億美元，新冠疫苗的收入預期有所下降。

目前，這些輝瑞新冠口服藥在全球都供不應求，該公司正在積極擴大抗病毒藥物的生産。上個月，輝瑞宣布未來5年将在法國投資5.2億歐元，以增加其新冠口服藥的産能。

過去一年多以來，新冠疫苗已在全球大規模接種，但新冠治療藥物的選擇仍然有限。由于新冠病毒的變異，此前大部分的中和抗體藥物的有效性均出現了顯著下降。研究資料顯示，目前僅GSK和Vir公司的中和抗體對抗奧密克戎仍然有效。

新冠口服藥為小分子藥物，由于藥物作用機制的不同，病毒變異對口服藥有效性的影響較小。抗病毒藥的基本機制是通過阻斷或者誘變來降低病毒的複制能力。例如，輝瑞的新冠抗病毒藥是通過阻止新冠病毒複制所需要的一種蛋白酶3CL，而默沙東的抗病毒藥是直接破壞了新冠病毒基因。

輝瑞公司去年12月表示，臨床試驗最終結果顯示，在出現症狀後三天至五天内接受Paxlovid藥物治療的新冠患者的住院或死亡風險降低了近90%。

耐藥性挑戰

中日友好醫院曹彬教授在最新發表的一篇分析文章中指出：“新冠抗病毒小分子藥物的優勢顯著，但藥物的研發不能着急，一步一步規範地研究才是是最省時間的，跳躍式、拔苗助長式的研究反而适得其反。”

随着輝瑞和默沙東的新冠口服藥逐漸進入全球各地的藥店，研究人員已經開始期待研制出能夠取代它們的藥物。

“輝瑞和默沙東的口服藥是我們針對新冠病毒的第一代抗病毒藥物。”費城賓夕法尼亞大學佩雷 爾曼醫學院的免疫學家Sara Cherry博士在一篇《自然》雜志的采訪報道中表示，“C肝和艾滋病抗病毒藥物方面的經驗證明，随着時間的推移，藥物可能會做得越來越好。”

美國國家過敏和傳染病研究所 (NIAID) 艾滋病部主任卡爾·迪芬巴赫（Carl Dieffenbach）透露，更多的抗病毒候選藥物正在慢慢進入臨床試驗管道，其中多個藥物靶向與輝瑞相同的3CL蛋白酶，包括日本鹽野義制藥公司（Shionogi）北海道大學開發的一種新冠蛋白酶抑制劑，該藥物正在亞洲進行二/三期臨床試驗。

香港上市公司雲頂新耀（Everest Medicines）也加大新冠口服療法的布局，該公司宣布獲得新加坡實驗藥物研發中心（EDDC）研發的一組3CL蛋白酶抑制劑的全球獨家授權，用于治療新冠病毒肺炎。公司預計将于2022年下半年啟動相關候選藥物EDDC-2214的臨床試驗。

但小分子藥物的一大缺點是容易産生耐藥性。專家警告稱，耐藥性導緻的新冠病毒變異積累的時間可能會大大縮減。美國北卡羅來納大學教堂山分校的病毒學家Tim Sheahan教授表示，盡管現在判斷新冠病毒是否可能對第一代抗病毒藥物産生耐藥性還為時過早，但對于Paxlovid等一類“單一療法”來說，耐藥性的威脅尤其嚴重。

成功的抗病毒藥物通常針對病毒生物機制的兩個關鍵部分，即聚合酶和蛋白酶，這兩者都是病毒複制所必需的。“但是這些藥物基本都隻針對病毒的一部分。”Sheahan教授表示，“這就是為什麼必須開發針對不同靶點的新的抗病毒藥物，或者可以将針對不同靶點的藥物組合成一個療法，從多個方面攻擊病毒。”

不過也有專家不認同“單一療法”耐藥性嚴重的問題。一位小分子藥物專家對第一财經記者表示：“目前來看單一療法還是可行的，科學界總是喜歡制造一些問題，并不是所有提出的問題對推動科學進步都是有意義的。”

尋找新靶點

輝瑞在最新的财報中也透露，公司已經開始研究下一代Paxlovid口服藥版本。研究機構Informa Pharma Intelligence進階分析師Davinderpreet Mangat在一份報告中稱，輝瑞需要對Paxlovid不斷進行改進，以保持領先。“對于抗病毒藥物來說，還是可以有提升空間，市場競争比較激烈。”Mangat表示。

在美國，研究人員已經開始探索藥物聯合使用。紐約伊薩卡康奈爾大學的病毒學家Luis Schang表示，如果能找到一種可有效阻斷病毒RNA聚合酶的可及藥物，那麼這種藥物就可以與Paxlovid等蛋白酶抑制劑聯合使用，進而解決耐藥性的問題。他認為，一種選擇的可能是瑞德西韋的口服藥版本，美國吉利德公司目前正在對抗病毒口服藥進行臨床試驗。

美國國家推進轉化科學中心 (NCATS) 早期轉化部主任馬特·霍爾（Matt Hall）表示，其他潛在的靶點還包括新冠病毒中的一種稱為PLpro的蛋白酶，以及一種稱為甲基轉移酶的酶，它可以穩定病毒的RNA。總部位于馬薩諸塞州劍橋的生物技術公司Clear Creek Bio上個月已經宣布，将與NCATS合作開發一種抑制PLpro酶的口服藥。

此外，研究人員還在探索廣譜抗病毒藥物的可能性，這被認為是應對未來新型冠狀病毒出現最有效的方法，但研發廣譜藥物需要大量的公共和私人投資以及制藥公司的合作。

還有研究團隊希望能夠從阻斷新冠病毒緻病的關鍵分子入手，将新冠病毒“無害化”。複旦大學生物醫學研究院于文強教授近期發表文章認為，新冠發展為重症的關鍵名額是透明質酸。通過研究發現，目前已經上市的一種老藥羟甲香豆素（Hymecromone）可顯著抑制新冠病毒HIS基因序列介導的透明質酸累積。該團隊計劃與海外臨床醫院及研究團隊合作，開展應用羟甲香豆素治療新冠的全球臨床試驗。