免疫性血栓性血小闆減少性紫癜(iTTP)是一種危及生命的血栓性微血管病(TMA)，由自身抗體導緻ADAMTS13活性嚴重缺乏引起。以微血管病性溶血性貧血、血小闆聚集消耗性減少，以及微血栓形成造成器官損害（如腎髒、中樞神經系統等）為特征。在得到有效治療之前，病死率超過90%。随着血漿置換(PE)的臨床應用，預後大大改觀，病死率降至10～20%。但仍有至少30%的患者在首次治療後複發。目前iTTP的管理包括血漿置換、皮質類固醇免疫抑制和利妥昔單抗（抗CD20抗體）。
Caplacizumab是最近推出的抗VWF納米抗體，有助于更快的緩解，降低發病率和死亡率。利妥昔單抗可降低複發風險，但仍在15%的病例中未能使ADAMTS13活性正常化。複發或難治性iTTP的治療仍然是一個挑戰。這些患者接受額外周期的利妥昔單抗、第二代抗CD20單抗、硼替佐米、環孢素、環磷酰胺或脾切除術。2022年2月4日，在blood advances上發表了一篇文章，首次報道了Daratumumab治療iTTP，使得2例患者ADAMTS13活性快速完全緩解，ADAMTS13抑制消失。1例患者為頻繁複發的iTTP，另1例患者為原發性難治性iTTP。
病例資料
病例一：
患者，男，32歲，2014年因抑制性自身抗體導緻首次iTTP發作伴重度ADAMTS13缺乏(＜5%)，給予PE和皮質類固醇治療成功。首次和第二次複發分别發生在初次發作後20個月和54個月。通過PE和皮質類固醇達到緩解，同時在首次複發後給予利妥昔單抗4次(375 mg/m2)，ADAMTS13活性>90%直至下一次複發。第3次複發發生在另外20個月後（表1；圖1A）。除PE和皮質類固醇外，患者還接受Caplacizumab治療，并再接受4次利妥昔單抗給藥(375 mg/m2)。盡管達到了臨床緩解，但在随後的4個月内，嚴重的ADAMTS13缺乏和抑制物依然持續存在。考慮到該疾病臨床複發的高風險，研究者決定每周一次輸注4次Daratumumab。
病例二：
患者，女，31歲，第2次妊娠第38周時診斷為急性TMA。懷疑HELLP（溶血、肝酶升高、血小闆低）綜合征，行剖宮産術，但TMA的實驗室體征和症狀持續存在。檢測到抑制物存在導緻的重度ADAMTS13缺乏(＜5%)證明了iTTP（表1；圖1B）。研究者開始給予患者PE和皮質類固醇治療。血小闆計數升高至50×109/L，但未恢複正常，直至PE第14天添加Caplacizumab，以及到第29天，已給予4劑利妥昔單抗(375 mg/m2)。由于患者希望哺乳而暫停給藥。盡管記錄到B細胞耗竭，但ADAMTS13未能改善，必須繼續使用Caplacizumab以預防臨床複發。之後，研究者決定每周一次輸注6次Daratumumab。
表1 iTTP急性發作的患者特征和包括Daratumumab在内的治療
圖1 抗CD38抗體Daratumumab治療iTTP。2例患者從住院至最近一次随訪的臨床病程和選擇的實驗室參數。以高劑量皮質類固醇開始治療，然後逐漸減量。在患者2中，Caplacizumab的每日給藥在90天後減少至隔日一次。(A)患者1複發性iTTP；顯示了其最近iTTP複發的過程。(B)患者2為難治性iTTP首次發作。紅線表示ADAMTS13抑制物的滴度（Bethesda機關[BU]/mL；截斷為2）；藍線表示ADAMTS13活性(%)；灰線表示血小闆計數（×109/L)。
病例讨論
在上述兩例患者中，Daratumumab（一種獲批用于治療多發性骨髓瘤的抗CD38抗體）給藥可快速清除ADAMTS13抑制物并恢複正常的ADAMTS13活性（圖1）。在患者1中，研究者觀察到首次輸注後1周抑制物消失和ADAMTS13活性正常化。Daratumumab治療完成後14周，患者的ADAMTS13臨床完全緩解正在進行中。在患者2中，在第二次輸注後1周觀察到ADAMTS13部分緩解（活性增加至25%），并在2周後觀察到ADAMTS13完全緩解。Caplacizumab在121天後停藥。Daratumumab治療完成後10周，患者的ADAMTS13臨床完全緩解仍在進行中。
由于Daratumumab具有良好的安全性特征，是以選擇Daratumumab作為漿細胞靶向治療，而不是硼替佐米等其他選擇。在這兩例患者中觀察到Daratumumab确實耐受良好，僅在首次輸注期間，患者1發生1級不良反應（輕度胸部壓迫），患者2發生2級反應（潮紅、聲嘶、惡心）。
盡管既往接受過治療，但研究者推測Daratumumab的這種反應是由于Daratumumab耗竭了産生緻病性ADAMTS13抗體的CD381細胞（通常是漿細胞和大多數血漿原始細胞），并可能具有額外的免疫調節活性。這是基于以下證據：在2例患者中觀察到的利妥昔單抗應用後30天的重度ADAMTS13缺乏預示着後期缺乏對利妥昔單抗的反應。首次複發後，患者1接受利妥昔單抗治療，當時有效。最近一次複發後利妥昔單抗治療無效，這在利妥昔單抗治療的免疫性血小闆減少症和頻繁複發的iTTP患者的脾髒中已有顯示。在其他自身免疫性疾病和移植物抗宿主患者中也觀察到Daratumumab給藥後自身抗體快速緩解和清除，與涉及多發性骨髓瘤患者的試驗一緻。在研究者所在研究機構，患者對Daratumumab耐受良好，未觀察到感染并發症。
總結
這是首次報道Daratumumab使2例iTTP患者的ADAMTS13活性迅速正常化，抑制物消失，治療完成後可穩定14周和10周，且無相關不良事件。研究者推測，在标準治療的基礎上加用Daratumumab，進而靶向作用于産生抑制物的緻病性漿細胞，有利于複發或難治性iTTP中ADAMTS13抑制性自身抗體的清除和ADAMTS13活性的恢複。未來需要在iTTP患者中進行Daratumumab漿細胞靶向治療的長期療效和安全性研究。
參考文獻
Jana van den Berg,1,2 Johanna A. Kremer Hovinga, et al. Daratumumab for immune thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood advances, 8 FEBRUARY 2022 • VOLUME 6, NUMBER 3.