圖說：本研究部分科研人員合影（前排右四為尹萬超、右三為徐華強）來源/中科院上海藥物所（下同）
奧密克戎變異株已在全球掀起病例“海嘯”。與近兩年發現的多種變異毒株不同，奧密克戎突變位點數量多，在病毒刺突蛋白突變就多達37處。此前，這些突變如何影響奧密克戎的感染性以及導緻免疫逃逸機制都不清楚。近期的研究還顯示，目前多種針對新冠病毒的中和抗體對奧密克戎無效或效力顯著降低。
中國科學院上海藥物研究所徐華強和尹萬超團隊，在短時間内加急解析了奧密克戎刺突蛋白，以及結合人源受體ACE2的高分辨率冷凍電鏡結構，并與合作機關攻克了奧密克戎刺突蛋白和特異性治療抗體JMB2002的結構。相關研究成果近日線上發表于國際頂尖學術期刊《科學》上。
結合受體能力強了近十倍
新冠病毒遺傳載體是RNA，突變頻率高，已出現多種 “令人擔憂的變異毒株”，不斷給全球疫情防控帶來新的挑戰。
奧密克戎在刺突蛋白受體結合域（RBD）存在一個二聚體結構。據徐華強所知，這一結構在其他毒株中并不存在，因為該結構和奧密克戎本身突變相關。
那麼，該二聚體結構會給奧密克戎的傳染性帶來哪些影響？“熱動力學實驗顯示，奧密克戎變異株的 RBD 高度靈活，而且不穩定，其熱溶解溫度降低了超過5℃，使得刺突蛋白更容易從閉合構象向開放構象轉換。”徐華強研究員告訴記者。
圖說：奧密克戎突變株新冠病毒刺突蛋白結合受體ACE2的結構
另一方面，奧密克戎刺突蛋白三聚體内相鄰RBD特異的互相作用形成的RBD二聚體，可以讓奧密克戎刺突蛋白特定的RBD持續處于穩定的開放構象，進而讓奧密克戎刺突蛋白與受體ACE2更容易互相作用，這也從原子水準解釋了奧密克戎傳染性增強的原因。
“生化水準實驗顯示，奧密克戎變異株刺突蛋白結合其受體ACE2相比于野生型有顯著的增強，提高近10倍。”徐華強表示。
此外，研究團隊解析的結構還顯示，大部分奧密克戎刺突蛋白的突變位點，均存在多個抗原表位，并存在于蛋白表面。從結構角度來看，這剛好解釋了奧密克戎能抵抗大部分中和抗體的分子機制。
攻克特異性治療抗體結構
一手抓研究，一手抓應用。在合作機關的支援下，徐華強和尹萬超團隊攻克了奧密克戎刺突蛋白和特異性治療抗體JMB2002的結構。
在該抗體上，合作團隊已結束了一期臨床試驗，展現出較強的治療效果和較高的安全性。徐華強介紹，生化水準結合實驗的結果顯示，該抗體對奧密克戎刺突蛋白的結合力比野生型抗體高出4倍，在抑制奧密克戎上具有較大潛力。
圖說：奧密克戎變異株新冠病毒刺突蛋白結合抗體JMB2002的結構
通過解析途徑，研究人員還獲得了一種複合物結構，并發現JMB2002抗體片段會以一種新構象結合在RBD的受體結合基序的背部，這意味着它是新型作用機制的抗體。再加上生化實驗和抗病毒中和實驗的結果，這些說明JMB2002抗體具備廣譜抗新冠病毒的分子機制。“這為廣譜抗新冠抗體的設計和研發提供了新思路。”徐華強認為。
徐華強團隊自2020年起就參與新冠病毒研究。過去兩年間持續關注研究新冠病毒的結構與機制。值得一提的是，在新冠疫情暴發僅數月後，徐華強團隊就解析了新冠病毒重要藥靶RNA複制酶和抑制劑瑞德西韋的高分辨冷凍電鏡結構，該成果同樣在《科學》上發表。
“奧密克戎出現之後，我們發現它跟原來的新冠病毒不一樣。于是成立了緊急攻關團隊，将電鏡與計算機資源都用于支援該方向的研究。”徐華強說，從結構解析、生化實驗、論文寫作，到去年底論文在預印本平台（注：此時未經同行評審）上線，僅耗時三周不到。
記者了解到，這一最新成果也是目前涉及奧密克戎抗體的首個研究，此次抗體的結合位點跟以前所有的抗新冠病毒的抗體都不一樣。
徐華強透露，在基礎科學方面，團隊未來希望能找到ACE2受體之外的更多潛在受體，同時從分子生化水準上破解奧密克戎的跨物種間傳播性質；而在應用方面，徐華強希望從結構角度提供對于未來疫苗設計的啟發。
新民晚報記者 郜陽