随着預期壽命的增加，心髒病的發病率與日俱增。心力衰竭已經成為了21世紀急需攻克的醫學難題。過去很多研究都表明，肥胖是心力衰竭的危險因素，但“肥胖悖論”的發現讓真相愈加撲朔迷離。
所謂“肥胖悖論”，就是指臨床觀察發現BMI較高的心衰患者預後優于BMI較低的患者。目前并不清楚肥胖通過何種機制來影響心衰預後。
在動物模型中，飲食誘導的肥胖可以改善某些條件下的心衰，但飲食誘導的肥胖也會損害心功能，例如長期的高脂肪飲食可以導緻糖尿病性心肌病。
這種與常識相悖的現象提示背後隐藏着不為人知的機制。近期，國際著名期刊《Circulation》線上發表了一項重磅研究，提示“肥胖悖論”的真相可能與心髒節律相關。
Rev-erbα/β是一種細胞核受體，在調控生物節律中起着關鍵作用。研究人員首先建構了Rev-erbα/β敲除（KO）小鼠模型，在這個模型中，小鼠心髒不表達功能型Rev-erbα/β蛋白。利用敲除模型和對照組相比來研究Rev-erbα/β對心髒功能的影響。
doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056076.
KO小鼠在運動、能量消耗、呼吸和食物攝取的晝夜節律方面未表現出明顯的異常，直到2.5月齡時它們左心室的大小、壁厚和收縮功能都正常。
然而在4.5月齡時，KO小鼠開始表現出心髒收縮功能受損，左室直徑增大，但心室壁尚未見明顯增厚。到6個月大時，它們心髒的射血分數已降至20%~30%，左心室進一步擴張。在雌性KO小鼠中也出現類似的收縮功能障礙和心髒擴張。
同時，KO小鼠心髒收縮功能障礙與ANP和BNP表達升高相關。與對照相比，KO小鼠心髒的發炎基因在2月齡時未上調，但在4.5月齡時升高。大多數KO小鼠在6 ~ 8月齡死亡。
這些KO小鼠除了心髒病變外，多數器官大體形态正常。是以研究人員認為，心肌細胞特異性敲除Rev-erbα/β可導緻進行性收縮功能障礙，引發擴張型心肌病和緻死性心衰。
鑒于Rev-erbα/β與晝夜節律息息相關，研究團隊下一步對小鼠進行了節律實驗，将小鼠的一天分為靜息期（光照）和活躍期（黑暗）。由于小鼠和人的晝夜節律相反，是以其靜息期和活躍期分别相當于人的夜晚和白天。
研究人員每隔4小時取一次小鼠的心肌組織進行測序分析。結果發現KO小鼠中下調的差異基因主要在代謝通路中富集，尤其是脂肪酸氧化通路。這說明Rev-erbα/β在心肌能量代謝中占據着核心地位。
另一個主要發現是，KO小鼠心髒中的脂肪酸氧化通路失去了節律性，表現為持續性低迷狀态。但糖代謝通路基因則在小鼠活躍期出現峰值表達。這可能是因為脂肪酸能量供應的限制迫使糖代謝代償性增強。
研究人員猜想，如果脂肪酸氧化受損導緻KO小鼠對碳水化合物需求增高，由此導緻心力衰竭，則有可能通過提高脂肪酸氧化的能力來減輕其對糖代謝的過度依賴，以此緩解心髒收縮功能障礙。
于是，他們給處于活躍期的小鼠補充高脂肪不含糖的飲食，然而，高脂肪并沒有改善心髒中的能量代謝模式，也沒有改善心功能。這表明，在活躍期增加脂質供應本身并不能改善KO小鼠的心髒功能障礙。
于是他們改為在靜息期給小鼠補充高脂肪飲食，相當于給人在夜間補充高脂能量。不出意料，小鼠的血糖和胰島素水準都出現了不良征象，肥胖率也大幅增加。但是，KO小鼠的脂肪酸氧化卻得到了恢複！
這表明，在靜息期為心肌氧化代謝提供更多的脂肪酸，可以部分緩解KO小鼠心髒的受損。當然作為一把雙刃劍，這也會導緻肥胖的發生。
由此，研究人員提出了“肥胖悖論”的可能解釋：脂肪酸代謝障礙在心衰的發生中起着推波助瀾的作用。肥胖者在靜息時能為心髒提供更多的脂肪酸，這可以改善心髒的脂肪酸代謝，進而部分緩解心髒受損。
對于這項研究，研究團隊認為其意義在于揭示了心髒晝夜節律在心衰中的重要作用，也為“肥胖悖論”提供了可能的解釋。但這并不意味着提倡大家增重或是夜間大量進食，而是提示臨床在心衰治療中要格外關注給藥視窗期。
或許夜間給予藥物改善脂肪酸代謝會是心衰的另一個治療的希望。更重要的是，這項研究讓我們意識到生物節律在醫療中需要被更加重視，但目前，這恰恰容易被臨床所忽視。
參考文獻：
Shiyang Song, et al. Myocardial Rev-erb-Mediated Diurnal Metabolic Rhythm and Obesity Paradox. Circulation. 2022. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056076.
撰文 | 官水木
編輯 | Swagpp