常言道“人無壓力輕飄飄，一有壓力睡不好”。為啥有壓力會“睡不好”？其背後的機制是什麼？會導緻什麼後果？
中原標準時間2022年1月22日淩晨0時，中國科學院深圳先進技術研究院腦認知與腦疾病研究所、深港腦科學創新研究院王立平團隊發表于《神經元》的最新研究成果，對這些問題進行了解答。
助理研究員曾渝婷、研究助理趙炳皓、在讀博士生陳善平為論文共同第一作者，王立平研究員為通訊作者。
正常的睡眠包括快速眼動睡眠（rapid eye movement，REM）和非快速眼動睡眠（non-rapid eye movement，NREM）兩種狀态。當人處在快速眼動睡眠狀态時，會表現出眼球不停地左右擺動、心率加快、血壓升高、肌肉松弛等表現。大部分的夢也發生在快速眼動睡眠階段。快速眼動睡眠在1953年就已經被觀測到，過去七十年以來，其機制和功能仍是不解之謎。在以往的臨床研究中，睡眠障礙與壓力、恐懼相關的精神疾病有高共患率，如抑郁症和創傷後應激障礙等精神疾病中，都出現了顯著的快速眼動睡眠狀态的改變。但是由于快速眼動睡眠的機制和功能不清晰，很大程度上限制了我們深入了解與睡眠障礙共患的衆多精神疾病的發生和幹預機制。
面對這一重要問題，團隊首次揭示了調控快速眼動睡眠與本能恐懼反應的“共享”神經環路，此“共享”環路的發現揭示了快速眼動睡眠具有潛在“防禦天敵”功能，為精神疾病中快速眼動睡眠的失調提供了可能的解釋，為睡眠障礙及本能恐懼失調相關精神疾病共患病的診斷與治療提供了可能的靶點。
“睡不好”與本能防禦的天性有關
人們常說，一夜無夢是為“睡得好”，而做了噩夢或失眠則被認為“睡不好”。做夢是在睡眠階段的一個正常的生理現象，要了解夢的發生，則需要先了解睡眠結構。
1966年，美國的心理生理學家Frederick Snyder提出快速眼動睡眠可能扮演“哨兵功能”的假說，該假說認為周期性的快速眼動睡眠後常伴随着短暫的覺醒，使得動物能夠檢測環境中的危險，然而這一假說并未能提供實驗證據支援。
一直以來，王立平團隊緻力于進行動物本能恐懼防禦行為神經機制研究，針對該假說，研究團隊設計了相關實驗以研究睡眠階段是否能夠激發本能防禦行為，以響應天敵的威脅，并探索背後的神經機制。
狐狸是小鼠的天敵，在清醒狀态下，狐狸尿液氣味（TMT）可以迅速引起小鼠的本能恐懼逃避行為。研究人員在快速眼動睡眠階段給予小鼠TMT刺激，發現小鼠醒來的速度顯著比在非快速眼動睡眠階段給予刺激要更快。而用聞起來像肉桂面包味的香氣和臭雞蛋氣味的氣體刺激小鼠都沒有這種效果。這說明快速眼動睡眠能夠特異性地響應天敵刺激。
有壓力“睡不好”背後的神經機制
綜合使用團隊自主研發的小動物眼動監測、以及内窺鏡單神經元成像、化學遺傳學調控等方法，團隊發現相比非快速眼動睡眠，在快速眼動睡眠期間給予動物天敵氣味刺激能夠更快喚醒小鼠，提示快速眼動睡眠具有潛在“防禦天敵”的功能，并且成功解析了一條小鼠大腦中從丘腦底核（medial subthalamus nucleus, mSTN）促腎上腺皮質激素釋放激素（corticotropin releasing hormone , CRH）神經元投射到外側蒼白球（lateral globus pallidus, LGP）的神經環路，該神經環路調控了快速眼動睡眠下對天敵刺激的響應。
研究團隊發現該神經環路中的CRH神經元不僅在維持快速眼動睡眠穩定性中發揮着重要的作用，并且對天敵危險資訊特别敏感。抑制這群神經元減少了快速眼動睡眠的長度，但在天敵刺激下小鼠醒來的更慢。在動物覺醒情況下，這群神經元同樣參與對天敵恐懼刺激的調節。
這為快速眼動睡眠可能扮演“哨兵功能”的假說提供了實驗證據，并為該假說提供了神經機制上的解釋。
圖1：mSTN-CRH-LGP神經環路調控快速眼動睡眠和防禦行為。來源：科研團隊供圖
“盡管本能防禦的天性可能是‘睡不好’的原因之一，然而随着社會的演進與發展，人類并不需要應對自然狀況下的天敵。原本保守的天敵防禦環路可能被應用于應對社交壓力等外界刺激。同樣，噩夢的發生、外界壓力、不當的睡眠姿勢、疾病狀态等都會影響人的睡眠”，論文第一作者曾渝婷表示，長期睡眠問題下會導緻心理健康受到影響，甚至造成抑郁症等精神疾病的發生。
為精神類疾病治療找到潛在靶點
如果說快速眼動睡眠的功能與逃避天敵有關的話，那麼長期天敵壓力應激下小鼠是否會發生快速眼動睡眠結構的變化？
對此，研究人員使用大鼠對小鼠進行慢性長期壓力模拟實驗，發現在長期壓力應激下，小鼠的快速眼動睡眠結構顯著改變，表現為快速眼動睡眠時間的延長以及睡眠的片段化。使用化學遺傳學的方式，抑制小鼠的CRH神經元活性則消除了小鼠的快速眼動睡眠結構的變化。
“同一群神經元同時調控睡眠和本能防禦行為，而不是進化出兩套相對獨立的神經調控網絡，這在演化上講是極其重要的。我們可以假設，在自然選擇中機體對現有神經環路進行‘共享’優化進而提高信号傳導和能量使用的效率，而不是去選擇代謝上更耗費資源的方案，例如選擇截然不同的兩個環路。換句話說，進化就像是建築師在古老的建築上進行加工，而不是從零開始重新設計一個建築” ，論文通訊作者王立平表示。
複旦大學基礎醫學院副院長、藥理學系主任黃志力表示，此項研究也提示了這一“共享”神經環路可能是帕金森病人接受丘腦底核深部腦刺激治療時造成抑郁情緒和睡眠狀态改變的原因，為共患睡眠障礙及本能恐懼失調相關精神疾病的治療提供了潛在靶點。
中國人民解放軍陸軍軍醫大學教授胡志安表示，過去半個世紀以來，人們對快速眼動睡眠的功能一直不确定。該研究提示快速眼動睡眠重要功能之一是“在保持睡眠的同時，使個體具備對環境威脅保持警覺和反應的能力”。這是一個非常有價值的科學發現，有望拓展人們對睡眠功能機制的認知，并為了解睡眠障礙的機理提供重要的科學依據。
圖2 項目主要參與成員合影。邱子鑒/攝
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https://doi.org/10.1016/j.neuron.2021.12.033