當地時間2021年11月16日，德國弗萊堡，實驗室中制作抗新冠病毒藥物。輝瑞表示，該公司正尋求美國監管機構授權其新冠口服藥Paxlovid。（視覺中國/圖）
步入與新冠病毒作戰的第三個年頭，人類依然看不到疫情終結的信号，好在，新冠藥物的最新進展能給人幾分慰藉。
2021年12月8日，國家藥監局應急準許騰盛華創醫藥技術（北京）有限公司新冠病毒中和抗體聯合治療藥物安巴韋單抗注射液及羅米司韋單抗注射液注冊申請。
據國家藥監局官網消息，這是我國首家獲批的自主知識産權新冠病毒中和抗體聯合治療藥物。三期臨床試驗結果顯示，聯合療法可使住院及死亡的複合終點降低80%。
另一條跑道上，小分子藥物也傳來好消息：2021年11月，跨國藥企默沙東的Molnupiravir在英國上市，輝瑞也公布了Paxlovid的三期臨床試驗結果。
中和抗體和小分子藥物是新冠藥物主要采用的兩種形式。據南方周末記者不完全統計，目前全球範圍已有六項中和抗體療法、兩款小分子抗病毒藥物以不同形式獲批上市。
然而，新冠病毒的變異能力如同懸在頭頂的利劍，随時可能斬斷藥物與作用靶點之間的脆弱連接配接，令研發努力付之東流。
最近，圍繞Omicron毒株對自家藥物的逃逸能力，多家藥企已開展試驗。據《華爾街日報》11月30日報道，初步測試發現，再生元制藥公司的新冠病毒抗體混合藥物對Omicron無效。此時距再生元抗體療法獲得緊急使用授權剛剛過去一年左右時間。
12月12日，騰盛華創的母公司騰盛博藥對外宣布稱，新的體外嵌合病毒實驗中和資料表明，安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯合療法仍保持對Omicron毒株的中和活性。這意味着針對新毒株，騰盛博藥的新藥仍具有效力。
可以預見，Omicron不會是新冠病毒變異的終點。藥企在産品設計階段，需将免疫逃逸的可能性考慮在内。“選擇怎樣的抗體，一個還是兩個，這些事先的design（設計）很重要。研發一個藥物要很長時間，等突變後再調頭就晚了。”騰盛博藥回複南方周末記者稱。
新藥密集上市
與此前唯一獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）準許的抗新冠病毒藥物瑞德西韋（Remdesivir）相比，默沙東Molnupiravir以及輝瑞Paxlovid的臨床資料表現優秀。
默沙東公布的中期臨床資料顯示，與對照組相比，連續5日服用Molnupiravir的新冠感染者住院或死亡風險降低了約50%，這一數字随後下調至30%。Paxlovid的中期臨床資料顯示，輕中度新冠患者在确診三天内服用該藥，其住院或死亡風險可降低約89%。
中國藥科大學藥學院副院長尹莉芳告訴南方周末記者，中和抗體的優勢在于特異性強，副作用小。而小分子藥物的好處在于生産成本低、可及性更高。
Molnupiravir和Paxlovid的給藥方式都是口服。尹莉芳表示，口服藥的優勢在于可及性強，患者可以在家中儲備藥物，而中和抗體療法則要求患者到醫院注射給藥。
香港大學微生物學系助理教授袁碩峰向南方周末記者表示，在學界公認的标準中有一條基本線：中和抗體至少應該降低患者70%的住院或死亡風險率，小分子藥物則應降低50%。“輝瑞的Paxlovid遠遠超标，甚至可以比得上中和抗體的功效。默沙東的Molnupiravir最終資料仍然具有臨床意義，但Paxlovid在療效和安全性上更具競争力。”
目前，兩款新藥都向FDA送出了緊急使用申請（EUA）。一旦EUA通過，藥物将在未獲正式準許的情況下先進行緊急使用。
12月8日，阿斯利康的長效抗體組合Tixagevimab和Cilgavimab也獲得EUA。與其他中和抗體藥物不同的是，該療法僅限用于暴露前預防。一項包括了3441人的臨床試驗顯示，該療法受試者發生COVID-19的風險降低了77%。
最新釋出的中和抗體藥物——安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯合療法由清華大學、深圳市第三人民醫院、騰盛博藥三方聯合開發。三期臨床試驗結果顯示，聯合療法可使住院及死亡的複合終點降低80%。
騰盛博藥對南方周末記者表示，與既有的小分子藥相比，騰盛博藥的聯合療法至少有三點優勢：聯合療法的治療視窗期更寬裕，更能符合真實世界臨床需求；聯合療法藥物半衰期長，一次注射過後在體内有效作用時間可長達至少9個月，能提供一定預防作用；由于小分子藥的原理在于阻斷病毒複制，其對于發病晚、病毒已經廣泛複制的病人效果不及中和抗體藥物。
中國首個抗新冠病毒特效藥獲批上市，标志着中國擁有了首個全自主研發并經過嚴格随機、雙盲、安慰劑對照研究證明有效的抗新冠病毒特效藥。（視覺中國/圖）
“老藥新用”成必經之路
同許多驟然暴發的傳染病一樣，新冠肺炎疫情發生之初，人類并無針對新冠病毒的特效藥或特異性療法。
首先被寄予厚望的特異性療法是康複患者血漿。新冠病毒感染人體後，免疫系統會産生抗體，在患者康複後依然留存于血液。将康複患者的血漿進行血液生物安全性檢測、病毒滅活、抗病毒活性檢測等工序後，所得到的特免血漿能夠産生一定的特異性療效。
2020年2月上旬，中國生物在武漢市江夏區第一人民醫院開展特免血漿治療，至少治愈10名危重病人。2020年8月，美國FDA通過了康複患者血漿用于治療新冠肺炎的EUA。
相比恢複期血漿制備過程複雜、标準化困難、抗體存在時間短的缺陷，中和抗體療法成為更佳選擇。中和抗體藥物的源頭同樣來自人體。研究人員從患者B淋巴細胞中獲得一批具有潛在效用的抗體，再篩選出效果最佳的抗體進行批量生産。
從2020年11月到2021年5月，先後有再生元、禮來/君實生物的中和抗體療法通過了EUA。2021年2月，南韓藥企賽爾群（Celltrion）的抗體藥物Regdanvimab在南韓獲批有條件上市。
不過，中和抗體研發耗時較長，難解燃眉之急。疫情早期，一批老藥被發掘用以臨床治療。其中一些藥物的療效經曆從認可到争議的曲折，如氯喹便于2020年3月在美通過EUA，又在3個月後被撤銷。
截至目前，走得最遠的一款“老藥“是吉利德公司生産的瑞德西韋。這是一款針對病毒RNA聚合酶的抑制劑，能夠阻斷病毒複制。2020年5月，瑞德西韋獲得EUA。此後盡管出現争議性臨床資料，但仍于2020年10月獲得FDA正式準許。至今，瑞德西韋仍是唯一獲此認可的新冠藥物。
事實上，Molnupiravir與Paxlovid也屬于“老藥新用“。據公開資料，Molnupiravir原本是針對埃博拉病毒研制，Paxlovid的研制則可追溯至上一次SARS流感。
袁碩峰對南方周末記者表示，從無到有開發一款小分子藥物，耗時可能近十年。面對嚴峻的疫情，老藥新用幾成必經之路。
與變異毒株纏鬥
顯微鏡下，新冠病毒是一顆表面滿布刺突蛋白（S蛋白）的小球，每一顆S蛋白中約有1300多個氨基酸，其中300多個構成了RBD區域，此處即是病毒與人體ACE-2受體結合的關鍵區域。
理想狀況下，抗體能夠代替受體與病毒相結合，進而阻斷病毒的侵入過程。正是以，抗體與病毒的結合位點處于RBD區域的什麼位置，與ACE-2的結合位點重合度有多高，成為前期篩選抗體過程中的參考标準。
以騰盛博藥剛剛上市的安巴韋單抗的篩選過程為例，2021年1月發表于《自然-通訊》上的一篇論文顯示，來自清華大學與深圳市第三人民醫院的研究團隊篩選了多個潛在抗體，最後發現編号為P2C-1F11的中和效果最好，因其與RBD結合的氨基酸數量達到了22個之多，其中11個與ACE-2的結合位點重合。“最大的結合區域意味着最佳的結合效果。”論文寫道。
如同一把精心雕琢的鑰匙，中和抗體撬開了病毒的大門。然而，一旦鎖孔結構發生改變，這把鑰匙就有淪為廢鐵的危險。
“突變改變了病毒蛋白的空間結構，一個結果就是病毒蛋白跟人體細胞上面的蛋白互相結合能力提高，這就有利于病毒侵入，增加傳播力。另外一面就是抗體和病毒蛋白的結合力下降，導緻抗體失效，降低我們的免疫力。“德國埃森大學醫學院病毒研究所教授陸蒙吉對南方周末記者表示。
從最初開始，變異毒株與中和抗體藥物的纏鬥便已開始。2021年4月16日，全球首個獲得EUA的中和抗體療法——禮來公司Bamlanivimab因應對Alpha等變異毒株的效果不佳，被FDA撤回EUA。公開通報中，FDA表示，截止到3月中旬，預計美國約有20%的突變株對Bamlanivimab産生耐藥性，而1月時僅為5%。
不過，并非所有耐藥性強的變異株都會構成威脅。以被世衛組織列為VOC（待關切的變異株）的 Epsilon變異株為例，Epsilon曾在美國加州大範圍傳播，2021年6月加州大學洛杉矶分校研究團隊發表的論文顯示，Bamlanivimab的中和功能完全喪失。但随着Delta的出現，Epsilon迅速邊緣化，危險系數也連降兩級。
結構生物學家王年爽對南方周末記者表示，一種變異株是否會占據優勢，傳播能力發揮的作用要超過免疫逃逸發揮的作用。是以，傳播能力強而逃逸能力相對弱的Alpha、Delta會快速擴散至全球，而逃逸能力強而傳播能力弱的Beta和Gamma則最終沒有傳播開來。
12月8日，一篇北京大學謝曉亮、曹雲龍團隊發表在《自然》雜志預印平台Research Square上的論文，交叉比對了9款單抗藥物針對5種現有的VOC變異株（Alpha、Beta、Gamma、Delta以及Omicron）的中和效果：除了尚未上市的丹序生物抗體DXP-604與葛蘭素史克的藥物Sotrovimab（VIR-7831）外，所有受試抗體皆出現不同程度的失效。其中，再生元、禮來公司的四款上市抗體均無作用。剛剛上市的新藥，阿斯利康的兩個抗體中，一個完全失效，一個僅發揮約三成中和效果。
值得慶幸的一點是，除了全球最早上市的禮來公司Bamlanivimab單抗外，其餘抗體都對目前主流的Delta毒株維持良好的中和能力。
中和抗體講究事先設計
小分子藥物廣譜性更佳
“從宏觀的層面上來講，病毒必然會繼續不斷突變。對于中和抗體藥物來講，也必須要改變。”陸蒙吉告訴南方周末記者，“病毒變異後，中和抗體的結合力會受到明顯的影響，會明顯影響治療效率。是以必須針對突變病毒重新制備抗體。這一工作需要進行大量的随機性的篩選，總體有相當的難度。”
對一些小規模藥企而言，這意味着難以承受的高昂成本。騰盛博藥總裁羅永慶向南方周末記者透露，開發安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯合療法的成本超過10億美元，這也是該公司首個商業化的産品。“對于騰盛博藥這家成立僅3年多、人員僅百人的初創企業來說，人力、物力、财力所帶來的壓力與挑戰是巨大的。”
12月12日，騰盛博藥對外宣布稱，新的體外嵌合病毒實驗中和資料表明安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯合療法仍保持對Omicron毒株的中和活性。這一成果或許歸功于兩種抗體聯合治療的“雞尾酒“設計。騰盛博藥總裁羅永慶曾解釋，2020年3月研究團隊篩選抗體的時候，政策就是選擇一對抗體，以應對RNA病毒極易發生的變異。
君實生物CEO李甯也對南方周末記者強調了在研發階段就應對未來變異的重要性，至少能從四個方面着手：選擇合适的開發路徑，無論是中和抗體藥物還是兩款口服抗病毒新藥都基于已經明确的作用機制；通過篩選來提升藥物的抗變異能力，比如在選擇抗體時，注重位點保守、親和力等特點；考慮聯合療法，讓多種不同路徑的藥物進行互補；加快研發的速度和效率。
與疲于競跑變異毒株的中和抗體藥物相比，小分子藥物廠商則釋放着自信的信号。12月14日，輝瑞公司宣布，初步的體外試驗結果顯示，Paxlovid能夠對Omicron毒株發揮作用。
王年爽也表示，Omicron變異株産生的變異主要集中于S蛋白上，而輝瑞和默克的小分子藥物分别作用于3CL蛋白酶和RNA聚合酶。目前來看這兩個藥物的作用靶點并未發生重大改變，因而預期兩種藥物仍然有效。
“廣譜性最好的，最适合全民使用的，肯定還是口服藥物。“袁碩峰指出，即使不考慮病毒變異，中和抗體藥物也存在生産成本高、給藥方式複雜的缺點。
不過，小分子藥雖好，但其可及性強的優勢可能反過來促進病毒突變。陸蒙吉表示，如果這兩款口服藥物廣泛投入使用，可以預見在很短的時間内就可能會出現耐藥的毒株，導緻治療效果下降，甚至完全失效。
究其原因，患者自行給藥可能會不按療程服用，甚至提前停藥。這可能導緻少數病毒存活下來，相當于完成了一次“優勝劣汰”的自然選擇過程。“是以我們在臨床使用這兩種藥物時，要非常謹慎。患者要在醫生指導下堅持全療程用藥，直到痊愈。同時加強隔離，防止繼續傳染他人。”
南方周末記者 海陽 南方周末實習生 韓甯宇 黃佳钰