11月30日，全球首款新冠口服藥莫努匹拉韋(Molnupiravir)獲得了美國食品藥品監督管理局(FDA)的緊急使用授權，但僅限于在高風險人群範圍中使用。距這次緊急準許兩周後，FDA仍然在權衡默沙東制藥公司的申請。
這一懸而未決的審議可能預示着，該抗病毒藥物的有效性和安全性存在不确定性。該公司送出的完整試驗資料表明，莫努匹拉韋對治療新冠患者的有效性僅為30%，低于早期研究的50%。另一方面，該藥物在破壞病毒基因的過程中或會導緻産生病毒新變種，甚至引起人體DNA突變的可能性引發科學家的擔憂。此外，該藥還可能給孕婦以及發育中的胎兒帶來一定的風險。
療效低于預期：後期試驗與安慰劑“幾乎沒有差異”
作為全球首款新冠口服藥，莫努匹拉韋被視為有望改變新冠肺炎的治療方式。上個月，英國和美國相繼準許莫努匹拉韋的緊急使用授權，加拿大近期也正在審批該藥物的申請。然而，完整的臨床試驗資料顯示其療效低于預期。
資料圖。11月30日，莫努匹拉韋獲FDA的緊急使用授權，但僅限于高風險人群。
“這并沒有那麼好。”馬裡蘭大學巴爾的摩分校抗病毒藥物專家凱瑟琳·塞利-拉德克表示。根據默沙東公司公布的早期試驗資料，莫努匹拉韋可使新冠病毒感染者住院或死亡的風險降低約一半。但該公司後來承認，他們最終分析發現，該藥物相關有效性僅為30%，低于試驗早期觀察到的50%。
據報道，默沙東公司在5月至8月初進行第一組試驗後發現，服用該藥的患者，住院率和死亡率比服用安慰劑的患者降低了50%。然而在8月至10月進行的第二組試驗中，服用該藥與服用安慰劑在療效方面幾乎沒有差異。在11月30日的FDA咨詢委員會會議上，默沙東臨床研究進階副總裁卡托尼斯表示“無法解釋”前後兩次試驗截然不同的結果。
FDA專家指出，這可能意味着這款口服藥對德爾塔變種的效果不如對其他變種的效果好。德爾塔變種在第一組試驗期間尚未在全球疫情中占據主導地位，但在第二組試驗期間已經成為主導。
資料圖。在8月至10月進行的第二組試驗中，服用該藥與服用安慰劑在療效方面幾乎沒有差異。
默沙東公司仍強調，其新冠口服藥在減少住院治療方面仍然是有益的，尤其是在感染率激增的地區。最終，FDA咨詢委員會以13比10的投票決定建議緊急使用授權。但專家表示，很難決定“莫努匹韋的益處是否超過其基本未知的風險”。
作用機制存在風險：藥物可能創造“更危險變種”
在11月30日的會議上，默沙東報告說，莫努匹拉韋對試驗參與者的耐受性很好，潛在的副作用很小。但一些研究人員擔心該抗病毒藥物“将突變引入病毒基因組”的新型作用機制可能帶來長期的安全風險。
“莫努匹拉韋的作用原理是将自己僞裝起來，将錯誤傳播到病毒的整個基因組中。”洛克菲勒大學抗病毒藥物專家坎貝爾說，莫努匹拉韋進入體内産生的代謝物類似于病毒内部的RNA建構塊之一。一旦新冠病毒進入宿主細胞并開始複制，該代謝物被RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)吸收，并整合到病毒的基因組中，最終通過“插入”足夠多的錯誤使得病毒無法再存活。
莫努匹拉韋的作用機制
投反對票的委員會專家表示，莫努匹拉韋有意将突變引入病毒RNA可能會産生“更危險的新冠病毒版本”。在這種情況下，病毒的尖峰蛋白可能發生突變，可能使其更具傳染性或能夠躲避疫苗免疫。如果人們沒有完成連續5天服用40片莫努匹拉韋的完整療程，一些突變的病毒可能在人體記憶體活并傳染給其他人。
對此，卡托尼斯強調，在為期5天的療程後，該公司沒有在試驗參與者中檢測到任何剩餘的病毒。盡管一些研究人員認為大多數基因突變要麼是有害的病毒，要麼不影響其功能，但完全突變的新冠病毒版本在抗病毒藥物的作用下存活下來并“變得強大”的情況也并非不可能發生。
或緻人體DNA突變？專家：決不建議孕婦服用
此外，委員會還讨論了該藥對個體的潛在風險。一些實驗室試驗表明，莫努匹拉韋可能導緻DNA發生突變，尤其是在血細胞這類快速繁殖的細胞中。該藥物生成的幹擾病毒遺傳物質複制的同一種代謝物也可以轉化為類似DNA建構塊的化合物，理論上會造成出生缺陷。
“我們想讓孕婦感染者的（住院或死亡）風險降低30%，同時讓胚胎或胎兒暴露在藥物帶來更大危害的風險之中嗎？”梅哈裡醫學院院長希爾德雷思博士在會議上說，“我的答案是否定的，在任何情況下我都不會建議孕婦服用這種藥物。”
雖然在動物身上進行的試驗表明，引起DNA突變或造成出生缺陷的風險較低。但是FDA咨詢委員會的許多成員建議該機構“謹慎行事”，尤其是在治療孕婦時。要麼對莫努匹韋提出嚴重警告，要麼防止18歲以下兒童和孕婦接受這種藥物治療，除非有更多資料表明該藥物在治療這類人群方面的安全性。
鑒于對莫努匹拉韋的療效和潛在風險的質疑，尋找一種有效的抗病毒口服的努力仍在持續。與之相比，單克隆抗體治療可将嚴重的新冠肺炎風險降低85%，但這類藥物價格昂貴，尤其是在奧密克戎新變種迅速傳播的情況下，不适用于相對較貧困、資源不足的國家和地區。
11月初，輝瑞公司宣布，初步結果顯示其抗病毒藥物Paxlovid将住院和死亡人數減少了89%，但完整的資料尚未公布或經同行評審。藥物化學家凱瑟琳·塞利-拉德克說，盡管莫努匹拉韋的試驗效果下降，但仍希望關于該藥物和Paxlovid的研究可以為殺死新冠病毒帶來有效的“混合藥物療法”。
“與單一藥物相比，病毒更難對多種藥物組合産生耐藥性。”塞利-拉德克說，最終抗病毒藥物聯合使用的雞尾酒療法“可能是更好的答案”。
紅星新聞記者 王雅林 實習記者 胡藝玲
編輯 張尋
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