醫業觀察｜美國FDA：2021年至今，拒絕準許的15款新藥

本文轉載自“精準藥物”微信公衆号。

FDA掌握着美國市場藥物上市的“生殺大權”，不僅影響着大藥企的新藥進度，還決定着Biotech的生死，也牽動着國内藥企們的心。我們選取了今年被FDA拒絕準許的15個藥物，看看拒絕原因何在？

2021年3月1日，Athenex公告，FDA已經就該公司的轉移性乳腺癌療法——口服紫杉醇+Encequidar的新藥上市申請（NDA）下發完整回應函（CRL），拒絕該療法上市。根據公告内容，拒絕的主要原因是FDA擔心相比靜脈注射紫杉醇，口服紫杉醇可能會增加中性粒細胞減少相關後遺症的安全風險。

2021年3月22日，Odonate Therapeutics宣布終止新型口服紫杉烷類化合物tesetaxel的開發。Odonate表示，根據FDA在pre-NDA會議上的回報，tesetaxel的臨床資料不太可能支援該産品獲得FDA的準許。

2021年3月26日，FDA咨詢委員會反對準許輝瑞/禮來的骨關節炎疼痛藥物NGF抗體Tanezumab。FDA在審查檔案中說：“拟議的REMS不足以減輕RPOA的風險，也無法確定tanezumab的益處大于RPOA的風險。”Tanezumab是一種單克隆抗體，用于臨床試驗，屬于非阿片類鎮痛藥物神經生長因子(NGF)抑制劑的一部分。通過抑制NGF，tanezumab可能有助于阻止肌肉，皮膚和器官産生的疼痛信号到達脊髓和大腦。

2021年4月5日，FDA拒絕了Acadi公司将其藥物Nuplazid治療範圍擴大至癡呆症引發的幻覺的申請。美國FDA在其CRL中表示，Acadia公司用于支援sNDA的2期臨床阿爾茨海默病精神病研究-019沒有充分和良好的控制，Nuplazid在一些癡呆亞組中缺乏統計學意義，聲稱沒有足夠多的癡呆亞型患者表現出有效性，未提出安全問題。

2021年6月18日，FDA拒絕Orphazyme的罕見病藥物arimoclomol。Orphazyme在一項單一的2/3期試驗中獲得了準許，該試驗納入了50名罕見的神經内髒疾病鼻咽癌患者。這項研究表明，與安慰劑相比，arimoclomol能改善疾病的嚴重程度。在準許之前，FDA希望獲得更多關于其療效和收益-風險的資訊。Orphazyme在一份披露挫折的聲明中表示，FDA已要求提供更多關于其主要終點的有效性和解釋的證據，以及支援利益風險評估的額外資料。

2021年7月6日，Provention Bio宣布，FDA拒絕準許該公司抗CD3單抗teplizumab用于延緩高危個體臨床1型糖尿病(T1D)的生物制品許可申請（BLA）。主要原因是在健康志願者中進行的一項單劑、低劑量藥代動力學/藥理學(PK/PD)橋聯研究中，拟上市的産品與之前用于臨床試驗産品進行比較，未能顯示可比性。

2021年07月23日，Incyte宣布，FDA拒絕準許該公司的PD-1産品retifanlimab的生物制品許可申請。retifanlimab是一款靜脈注射PD-1抑制劑，申報BLA适應症為用于疾病進展或對鉑類化療不耐受的局部晚期或轉移性肛管鱗狀細胞癌成人患者。2019年7月，再鼎醫藥與Incyte簽訂協定，獲得retifanlimab大中華區獨家授權。根據其惡性良性腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）2021年6月24日的建議，FDA确定需要更多的資料來證明retifanlimab對晚期或轉移性SCAC患者的臨床療效。

2021年7月30日，FDA拒絕準許Ardelyx的慢性腎病（CKD）候選藥物tenapanor。随着Ardelyx裁員三分之一。根據Ardelyx的說法，FDA同意“送出的資料提供了大量證據，證明Tenapanor可有效降低CKD透析患者的血清磷”，但表示治療效果“很小且臨床意義不明确”。

2021年8月11日，根據其咨詢委員會的建議，FDA出于安全考慮拒絕了羅沙司他上市申請。羅沙司他由FibroGen和阿斯利康共同開發用于治療由慢性腎病引起的貧血症。FDA要求FibroGen和阿斯利康重新再做一項安全性的臨床試驗,然後才會重新考慮再來審查羅沙司他。在FDA的審查過程中，對羅沙司他的有效性沒有任何疑問，但擔心其安全性：主要與嚴重血栓栓塞事件的風險有關。

2021年10月15日，FDA拒絕Revance肉毒素DaxibotulinumtoxinA上市申請。根據公告内容，FDA确定無法以目前狀态準許DaxibotulinumtoxinA，并且指出在對Revance的生産工廠進行現場檢查時發現缺陷。Revance計劃盡快與FDA進行溝通，召開會議以解決這些缺陷。

2021年10月18日，Omeros 宣布其MASP-2抗體藥物上市申請被FDA拒絕準許，當日股價跌近30%。FDA拒絕準許的原因是目前的資料很難評估Narsoplimab治療HSCT-TMA的療效，需要Omeros不同必要的資料以支援準許。

2021年10月22日，FDA勸退Agenus，Agenus宣布自願撤回PD-1抗體Balstilimab的上市申請。Balstilimab的ORR為20%，FDA認為審評其加速準許已經不合适，建議Agenus撤回BLA，該适應症已經有K藥先一步申請獲批，兩者療效類似。2020年6月22日，貝達藥業以1500萬美元預付款+2000萬美元股權投資，從Agenus引進PD-1抗體Balstilimab與CTLA-4抗體Zalifrelimab的中國區權益。

2021年10月25日，FDA拒絕Eyenoiva散瞳産品MyCombi新藥上市申請，原因是該産品被重新歸類為藥物器械組合産品。MydCombi是一款潛在的First-in-class托吡卡胺（tropicamide）與去氧腎上腺素（phenylephrine）微量眼用制劑，用于散瞳。

2021年11月29日，Fennec PharmaceuticalsInc表示FDA将再次拒絕其用于預防兒童化療引起的聽力受損藥物PEDMARK的上市銷售申請，導緻其股價在當日收盤暴跌50%。該公司表示，FDA在對該藥物的生産設施進行檢查後發現了缺陷，但沒有提供進一步的細節。

2021年12月1日，FDA拒絕萬春藥業的普那布林上市申請。普那布林(Plinabulin)是在從海洋焦曲黴菌中分離得到的天然産物Phenylahistin結構基礎上，經構效關系研究,合成出的二酮哌嗪類微管蛋白抑制劑。FDA的CRL表明，單一注冊試驗（106三期）的結果不足以證明效益，需要進行第二次良好的對照試驗以滿足支援CIN适應症的實質性證據要求。8月26日，恒瑞醫藥公告稱，拟與萬春醫藥子公司大連萬春簽訂戰略合作協定。恒瑞醫藥将對大連萬春進行1億元股權投資，并支付總計不超過13億元的首付款和裡程碑款。

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