抗日戰争全面爆發後，蔣鼎文被蔣介石任命為西安行營主任兼第10戰區司令長官，全面負責西北戰事。第10戰區都是蔣介石的嫡系部隊，由得意門生胡宗南來帶領。胡宗南是黃埔1期的畢業生，也是黃埔生中第一個當上師長和軍長的。抗戰爆發時，他已經當上了軍團長，風頭蓋過了許多老師。
蔣鼎文知道胡宗南具有通天的本領，一切指令隻聽蔣介石的。對于他的熱心接待很不以為然。蔣鼎文對劉峙說，盡管胡宗南表面上客客氣氣，一口一個老師長，叫得很親切，但這家夥鬼的很，常常陽奉陰違。别看我們現在是長官，就是他來當長官，我們也别想弄懂他的意圖。跟這個人找交道真傷腦筋的。
蔣鼎文之是以被蔣介石任以重任，全面接管西北防務，跟他的忠誠有很大關系。當年西安事變中，蔣鼎文兩次出入險地西安，一舉赢得蔣介石好感，認為此人能擔大事，可重任。蔣介石用人曆來忠誠第一，能力倒是其次。這次抗戰爆發，西北局勢缺少主心骨，便派他來挑起大擔，防止日軍渡過黃河。
蔣介石放手讓蔣鼎文大幹，卻不想蔣鼎文早就摸透了校長的心思。在他看來，蔣介石用人一直存在着标準，那就是隻準腐化不準惡化。說白了就是隻要你忠心，A錢受賄可以不管，但要維持目前局勢，不能搞雜了。
在這個為官心得的标準下，蔣鼎文大發國難财。當時西北地區就屬資本家毛虞琴和古鳳翔的财産最多，但據蔣鼎文的私人賬房陸怡霖說，這兩人的家産加起來還如俺東家的一個零頭。蔣鼎文不光貪财，還很好色，是西安出了名的腐化将軍。
來西字前，他家裡就有一妻兩妾。在西安走馬上任後，下屬投其所好，送來西安平劇名角粉牡丹來勞軍。蔣鼎文看了一眼就兩眼冒光。為了強占粉牡丹，更是打出國難其間不準娛東的招牌，然後他自己金屋藏嬌，一有時間就鬼混。不過，物極必反，長期在女人身上下功夫，使他染上了嚴重的性病。不得已，蔣鼎文花錢雇下花柳病專家楊槐堂作為貼身醫生，專門給他一個人服務。
蔣鼎文的種種行為在國民黨軍中早就成為了笑柄。就連對面的日本侵略軍都知道西安有個财色将軍。為了打擊對手，瓦解國民黨的軍心，日軍專門在黃河北岸濟源縣一帶貼畫報，畫報上的人物很明顯，一手抱着美人腰，一手提着大捆鈔票。大家不用猜，準是蔣介石的愛将蔣鼎文。
不過，雖然蔣鼎文大貪特貪，但在軍事上還是沒有松懈的，日軍西進計劃一直沒能得手，隻能隔着黃河幹瞪眼。後來日軍調來重兵，一舉攻克中條山，中國軍隊死傷慘重，衛立煌被就地免職，蔣鼎文被調往往洛陽，繼續帶兵作戰。
1944年4月，日軍發動豫湘桂戰役，企圖打通大陸交通線，以解南洋之圍。18日，日軍12萬人強渡過黃河成功，很快進入河南境内。當時駐守河南的國民黨軍隊超過40萬。不過，身為最高長官的蔣鼎文和湯恩伯一直精于A錢享受，根本沒去做防守。
看到日軍強渡成功，蔣鼎文和湯恩伯不是加緊反攻，而是專門研究如何帶着财産後撤。在這樣的怕死将軍的上司下，日軍很快打到了洛陽的門戶龍門。
得知日軍推進如此迅速，蔣鼎文慌了，下令炸毀通往的洛陽重要橋梁，然後趁着日軍到來之際，帶領部隊退至伏牛山區。國民黨的40萬大軍不戰自亂，很快喪城失地。短短1個多月的時間，中原大地落入敵手，38座城池輕松被日軍占領，沒打什麼硬仗的國軍損失20多萬，其中有不少是被當地才百姓給打散的。這些散兵遊勇平時隻知道欺壓百姓，老百姓恨他們超過日本人。
中原慘敗，震動後方，全國一片嘩然，紛紛要求政府嚴懲抗戰不力者。看到激起了衆怒，蔣鼎文不得不宣布引咎辭職。蔣介石也很生氣，不過看再他一直忠心的份上，沒讓人治罪，讓他挂了個國民黨軍事參議會參議的閑職。從那以後，蔣鼎文一蹶不振，基本遠離了軍政界。