抗日战争全面爆发后，蒋鼎文被蒋介石任命为西安行营主任兼第10战区司令长官，全面负责西北战事。第10战区都是蒋介石的嫡系部队，由得意门生胡宗南来带领。胡宗南是黄埔1期的毕业生，也是黄埔生中第一个当上师长和军长的。抗战爆发时，他已经当上了军团长，风头盖过了许多老师。
蒋鼎文知道胡宗南具有通天的本领，一切命令只听蒋介石的。对于他的热心接待很不以为然。蒋鼎文对刘峙说，尽管胡宗南表面上客客气气，一口一个老师长，叫得很亲切，但这家伙鬼的很，常常阳奉阴违。别看我们现在是长官，就是他来当长官，我们也别想弄懂他的意图。跟这个人找交道真伤脑筋的。
蒋鼎文之所以被蒋介石任以重任，全面接管西北防务，跟他的忠诚有很大关系。当年西安事变中，蒋鼎文两次出入险地西安，一举赢得蒋介石好感，认为此人能担大事，可重任。蒋介石用人历来忠诚第一，能力倒是其次。这次抗战爆发，西北局势缺少主心骨，便派他来挑起大担，防止日军渡过黄河。
蒋介石放手让蒋鼎文大干，却不想蒋鼎文早就摸透了校长的心思。在他看来，蒋介石用人一直存在着标准，那就是只准腐化不准恶化。说白了就是只要你忠心，贪污受贿可以不管，但要维持目前局势，不能搞杂了。
在这个为官心得的标准下，蒋鼎文大发国难财。当时西北地区就属资本家毛虞琴和古凤翔的财产最多，但据蒋鼎文的私人账房陆怡霖说，这两人的家产加起来还如俺东家的一个零头。蒋鼎文不光贪财，还很好色，是西安出了名的腐化将军。
来西字前，他家里就有一妻两妾。在西安走马上任后，下属投其所好，送来西安京剧名角粉牡丹来劳军。蒋鼎文看了一眼就两眼冒光。为了强占粉牡丹，更是打出国难其间不准娱东的招牌，然后他自己金屋藏娇，一有时间就鬼混。不过，物极必反，长期在女人身上下功夫，使他染上了严重的性病。不得已，蒋鼎文花钱雇下花柳病专家杨槐堂作为贴身医生，专门给他一个人服务。
蒋鼎文的种种行为在国民党军中早就成为了笑柄。就连对面的日本侵略军都知道西安有个财色将军。为了打击对手，瓦解国民党的军心，日军专门在黄河北岸济源县一带贴画报，画报上的人物很明显，一手抱着美人腰，一手提着大捆钞票。大家不用猜，准是蒋介石的爱将蒋鼎文。
不过，虽然蒋鼎文大贪特贪，但在军事上还是没有松懈的，日军西进计划一直没能得手，只能隔着黄河干瞪眼。后来日军调来重兵，一举攻克中条山，中国军队死伤惨重，卫立煌被就地免职，蒋鼎文被调往往洛阳，继续带兵作战。
1944年4月，日军发动豫湘桂战役，企图打通大陆交通线，以解南洋之围。18日，日军12万人强渡过黄河成功，很快进入河南境内。当时驻守河南的国民党军队超过40万。不过，身为最高长官的蒋鼎文和汤恩伯一直精于贪污享受，根本没去做防守。
看到日军强渡成功，蒋鼎文和汤恩伯不是加紧反攻，而是专门研究如何带着财产后撤。在这样的怕死将军的领导下，日军很快打到了洛阳的门户龙门。
得知日军推进如此迅速，蒋鼎文慌了，下令炸毁通往的洛阳重要桥梁，然后趁着日军到来之际，带领部队退至伏牛山区。国民党的40万大军不战自乱，很快丧城失地。短短1个多月的时间，中原大地落入敌手，38座城池轻松被日军占领，没打什么硬仗的国军损失20多万，其中有不少是被当地才百姓给打散的。这些散兵游勇平时只知道欺压百姓，老百姓恨他们超过日本人。
中原惨败，震动后方，全国一片哗然，纷纷要求政府严惩抗战不力者。看到激起了众怒，蒋鼎文不得不宣布引咎辞职。蒋介石也很生气，不过看再他一直忠心的份上，没让人治罪，让他挂了个国民党军事参议会参议的闲职。从那以后，蒋鼎文一蹶不振，基本远离了军政界。