鹹豐六年（1856年）9月10日，亞羅号事件爆發，英國領事巴夏禮啟書責難；葉名琛釋放被捕的十三名水手，但堅持無歉可道，引發第二次鴉片戰争。10月23日，英軍開始行動。英國海軍上将邁可爾·西摩爾率領3艘英艦穿越虎門，葉名琛不顧戰事，連續兩天親自去校場看鄉試馬箭，下令廣東水師後撤，亦不準開炮還擊。
根據英國方面所稱，清軍水師搜查英籍船隻“亞羅”号時撕毀英國國旗情形的圖畫
24日英國軍艦轟擊廣東南郊鳳凰崗炮台，炮台守兵奉令走避，炮旋即被毀。25日英軍攻陷海珠炮台以及商館一帶，并占據城外全部的防禦工事，直逼廣州城。26日葉名琛關閉粵海關中斷貿易，調集鄉勇團練制造聲勢。27日，英艦炮擊督署，葉名琛“危坐二堂，絕無懼色”。29日，英軍攻入城内，因人少，搶掠督署後退出，葉名琛正在上香，免于被俘，向朝廷奏稱“大捷”，又縱粵民火焚城外各國商館及洋行，一艘自廣州開往香港的英國郵船亦遭劫。
葉名琛
鹹豐七年（1857年），巴夏禮請遣大軍。當年9月，英法聯軍抵達廣東，葉名琛因被錯誤新聞誤導，以為英軍隻是虛張聲勢，打算拖延到英軍自己走，且迷信稱“過了十五日必無事”；十一月，英法聯軍攻陷廣州，據守河南地區各炮台，要求葉名琛十天内出面談判。十二日，聯軍發出最後通牒。
英軍攻擊廣州城
英軍攻入廣州城後燒殺搶掠
十四日，聯軍占領廣州，葉名琛逃到廣州副都統雙禧的衙署内，被擒獲，解往停泊在香港的軍艦“無畏号”，薛福成譏他“六不總督”：“不戰、不和、不守、不死、不降、不走。相臣度量，疆臣抱負，古之所無，今亦罕有。”他曾聲言“欲面見其王以理論”，并且自備糧食，恥食敵粟。《香港紀事報》載：“偶然有人上艦，都向葉脫帽緻意，他也欠身脫帽還禮。”
葉名琛被英軍擒獲
葉名琛屢次奏捷甚至自稱擊斃了東印度及中國艦隊司令西馬糜各厘（即邁可爾·西摩爾），當廣州失守的消息傳到京城，鹹豐帝大驚。
48天後，“無畏号”駛離香港。英國人将其送往印度加爾各答，暫被囚禁在威廉炮台，後遷往托裡貢的住宅，日誦《呂祖經》不辍，因在作書畫時被勸不要書寫真名落人話柄而落款“海上蘇武”。他繼續關注時事新聞，按時作息，清早即要人給他讀報聽。1859年二月二十九日，他得知晉見英國女王維多利亞女王無望後，決定絕食，至三月初七戌時（4月9日），死于囚所，終年52歲，據悉是自備糧食盡空後絕食而死。
英國人将他的遺體運回中國。他的一些檔案今封藏于英國國家檔案館。當時薛福成在日記沉痛表示：“英人初志在得入城見大吏，借以通隔閡、馭商民；乃粵民一激再激，葉相複一誤再誤，使拱手而有粵城。……益知中國易與，遂糾法、俄、美三國兵船北上，駛入大沽，阻我海運，立約而還。……粵民激于前此大府議和之憤，萬衆一辭，牢不可破，必阻其入城一事以為快，屢請屢拒，紛纭者二十年；而大沽之失，天津之約，皆成于此；由今觀之，甚無謂也。”