根据CNRDS数据，截止至2022年底，大陆大陆地区已有近100万人依赖透析治疗[1]，慢性肾脏病（CKD）疾病负担不容小觑。而作为CKD的常见并发症，肾性贫血、高钾血症、高血压、慢性肾脏病-矿物质-骨代谢异常（CKD-MBD）、心血管疾病等疾病危害明显，可能促进CKD进展，也可能造成CKD患者预后不良[2]。
近年来，随着相关证据不断披露，CKD并发症管理策略不断优化。中华医学会肾脏病学分会2024年重症肾脏病与血液净化大会（CCBPC）上，在中国人民解放军总医院蔡广研教授主持下，大连医科大学附属第一医院林洪丽教授分享了《慢性肾脏病并发症临床进展及规范化管理新策略》。《中国医学论坛报》现整理精要内容如下，以飨读者。
<专家简历>
林洪丽 教授
大连医科大学附属第一医院
- 主任医师，二级教授，博士研究生导师
- 大连医科大学肾脏病研究所所长
- 大连医科大学附属第一医院肾内科主任
- 中国医师协会肾脏内科分会副会长
- 中华医学会肾脏病学分会副主任委员
- 中国肾脏药理学会副主任委员
- 中国医院协会血液净化中心分会副主任委员
- 辽宁省医学会肾脏病学分会主任委员
- 辽宁省医师协会肾病学医师分会会长
- 辽宁省肾脏病临床医学研究中心主任
早诊早筛，紧依实际
确定符合中国国情的贫血治疗目标和方案
肾性贫血是CKD患者常见的并发症。非透析CKD患者总体贫血患病率28.5%~72.0%，透析患者贫血患病率高达91.6%~98.2%[3]，且贫血与CKD患者心脑血管事件和全因死亡风险上升相关[4]。此外，相较非肾性贫血的CKD患者，肾性贫血患者平均每年的直接医疗费用增加12.46倍[5]，经济负担巨大。
基于肾性贫血的严重危害，全面的诊断是CKD贫血管理的重点，同时对其进行早期筛查、干预和监测势在必行。《中国成人慢性肾脏病及其并发症早期筛查临床路径专家建议（2023版）》分析现有各类证据给出了优化推荐，指出CKD患者初筛时即应评估是否存在贫血，此后进行随访监测，检测频率根据CKD分期不同而差异化（CKD1~3a期，每年1次;CKD3b~4期,每6个月1次;CKD5~5D期,每3个月1次;肾移植者,每3个月1次）。存在贫血者进行贫血病因及危险因素评估，相关就筛查指标包括Hb、铁蛋白、血清铁、转铁蛋白饱和度（TSAT）、叶酸、维生素b12等（图1）。
图1 CKD合并贫血的早筛临床路径
确定治疗靶目标对CKD贫血管理至关重要。依据中国肾性贫血现状和患者特点，《中国肾性贫血诊治临床实践指南》[3]提出了符合中国国情的CKD贫血治疗目标，即Hb应≥110 g／L，但不推荐>130 g／L以上。此目标范围可能是临床疗效和药物经济学的平衡点[3]。此外，贫血是CKD患者质控管理的重要内容。国家卫生健康委于2024年2月1日正式发布《2024年国家医疗质量安全改进目标》，其中连续第四年将提高透析患者肾性贫血控制率列为肾病专业改进目标[6]。
目前指南推荐的常用贫血治疗药物包括红细胞生成刺激剂（ESA）、铁剂及低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）等，各有特点。ESA与铁剂临床应用经验丰富，可改善贫血，但也应注意权衡治疗获益与风险[3]。相对于以上传统治疗手段，HIF-PHI则是一种革命性药物。机制方面，此类药物通过模拟低氧环境下的氧感应通路发挥作用，HIF-PHI抑制脯氨酰羟化酶（PHD）活性，稳定HIF，激活EPO等基因，改善铁代谢相关基因，从而增加Hb浓度，改善贫血。
首个HIF-PHI罗沙司他于2018年在大陆上市，目前临床证据充分。针对中国非透析CKD患者的多中心、前瞻、随机对照研究结果显示，罗沙司他组Hb水平相对于基线平均增加（19±12）g/L，而安慰剂组Hb水平较基线降低（4±8）g/L[3]。而针对中国透析患者的多中心、前瞻、随机对照研究则显示，罗沙司他和阿法依泊汀均能有效提升血液透析与腹膜透析患者的Hb水平，罗沙司他组患者Hb提升水平[（7±11）g/L]在数值上甚至大于阿法依波汀组的提升水平[（5±10）g/L] [7]。
炎症状态是影响肾性贫血治疗有效性的重要因素，而在炎症状态患者中，HIF-PHI也获得的良好的证据支持。中国单中心、回顾性队列研究[8]根据超敏CRP的基本水平，纳入三组肾性贫血患者。选择超敏C反应蛋白（hsCRP）≤2 mg/L的患者作为CRP正常组，2＜hsCRP≤10mg/L为CRP轻度升高组，hsCRP≥10mg/L为CRP显著升高组。结果显示，在罗沙司他治疗52周后，即使对于CPR显著升高的CKD患者，罗沙司他仍能有效改善贫血，对于不同CRP水平的肾性贫血患者，罗沙司他治疗也不需要增加剂量（图2）。
图2 罗沙司他在不同CRP水平的肾性贫血患者中的使用情况
HIF-PHI已被纳入包括《中国肾性贫血诊治临床实践指南》、《血液净化标准操作规程》（2021版）在内的13项指南/共识，被推荐用于肾性贫血治疗。同时截止2023年年底，罗沙司他Ⅲ、Ⅳ期临床研究纳入患者数超13000人，拥有超过50项国际临床试验注册平台注册干预性研究，相关文献已发表750余篇。
与时俱进
高钾血症诊疗观念变迁与新型药物应用
尽管高钾血症在总人群中的发生率只有 2–3%，但其更常见于一些有基础疾病的人群，尤其是CKD患者人群，如CKD围透析患者、CKD 合并心衰且同时服用肾素血管紧张素醛固酮系统抑制剂（RAASi）的患者、CKD终末期特别是合并糖尿病患者以及血液透析患者[9]。中国CKD患者高钾血症患者比例高达47.69%，日本真实世界研究显示CKD患者从1期开始就伴有高钾血症，且随CKD进展发病率增加，CKD3期、4期、5期患者高钾血症发生率分别为37.78%、43.35%及51.19%[10]。此外，高钾血症不仅可能加速CKD的进展，还显著增加心血管事件和死亡风险 [11]。
目前，高钾血症治疗策略已经开始向急性与慢性并重的综合性管理转变。2024 《KDIGO慢性肾脏病评价与管理指南》（下称“《2024年KDIGO指南》”）也对这一转变给予了特别的重视该指南新增高钾血症管理章节、强调高钾血症管理的重要性，且提出了一系列新的管理目标和策略[12]。
如在治疗与肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）相关的高钾血症时，《2024年KDIGO指南》明确建议，应优先考虑通过降低血清钾水平的措施来控制高钾血症，而不是通过减少RASi的剂量或停止使用。这一建议基于RASi在CKD患者中的重要作用，包括其在控制血压、减缓肾功能下降以及预防心血管事件方面的效果。因此，维持RASi治疗的同时控制高钾血症，成为了治疗策略的关键点（图3）。其中，钾离子结合剂（如环硅酸锆钠）的作用也得到了更多重视。《2024年KDIGO指南》指出：使用新型钾离子结合剂可能有助于促进RASi/非甾体类矿物质皮质醇受体拮抗剂（MRA）的基本使用。
图3 开始使用RASi后监测钾与eGFR的流程
而针对维持性血液透析（MHD）患者的高钾血症管理，大陆也有相应指南建议。《2022中国维持性血液透析患者高钾血症管理指南》指出[13]，对透析前血清钾浓度高于5.0mmol/L的患者，应加强血清钾浓度的监测，并对患者进行相关的健康教育，控制含钾饮食，并重新评估用药及透析处方。如果这些措施无效，应考虑启动降钾药物治疗。对于血清钾浓度>5.5mmol/L的MHD患者，则推荐在规律透析的基础上，开始在非透析日口服钾结合剂治疗。目前，大陆多省血透SOP质控发文使高钾血症指南融入临床实践。
近年来，多项研究证实了新型钾离子结合剂环硅酸锆钠在高钾血症治疗中的有效性和安全性。HARMONIZE Asia研究显示，环硅酸锆钠能迅速降低中国高钾血症患者的血钾水平，降低84%高钾血症复发风险[14]。Actualize研究进一步证实了环硅酸锆钠在真实世界临床实践中的疗效和耐受性[15]。ZORA研究指出，使用环硅酸锆钠治疗可以显著增加高钾血症患者维持RAASi治疗的机会，从而可能改善CKD患者的长期预后[16]。RECOGNIZE I研究和Dialize研究的事后分析也表明，环硅酸锆钠治疗有助于改善高钾血症患者的医疗资源利用率和减少住院率[17-18]。这些研究结果为高钾血症的治疗提供了有力的证据支持，也展现了环硅酸锆钠作为高钾血症治疗新选择的潜力。
不容忽视
重视肾性高血压及CKD-MBD的管理
作为CKD常见并发症，高血压和CKD-MBD均对CKD疾病进展和预后产生不利影响，应注重管理。
肾性高血压方面，根据《2021年KDIGO指南》，无论CKD患者是否伴有糖尿病，推荐将收缩压降至＜120mmHg[19]。且研究表明强化降压治疗可带来心脏、生存和认知方面的额外益处[20]。目前，肾性高血压治疗推荐生活方式的调整，如减少盐摄入和增加锻炼，均对降压有益。而药物治疗则首选血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻滞剂（ARB），同时考虑钙通道阻滞剂（CCB）、β受体阻滞剂、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）、钠-葡萄糖共转运体2抑制剂（SGLT2i）以及MRA等。
CKD-MBD方面，血管钙化则是CKD-MBD的最重要危害，高甲状旁腺激素（PTH）和高磷对CKD患者心血管事件及死亡风险也均有不利影响[21]。因此，CKD-MBD预防和治疗的主要措施包括：1.降低高血磷、维持正常血钙；2.控制继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）；3.预防和治疗血管钙化[22]。以上措施对改善患者预后和生活质量至关重要。
小 结
肾性贫血、高钾血症、高血压、CKD-MBD等均是CKD常见的并发症，危害不容小觑。应强调早期筛查、准确诊断、个性化治疗和持续质量改进的必要性，并合理应用HIF-PHI（如罗沙司他）及新型钾离子结合剂（如环硅酸锆钠）等新型药物，从而更好解决实际问题，造福更多CKD患者。
参考文献：
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