李昕，张洪兵，刘京豪，陈军（天津医科大学总医院 肺部肿瘤外科，天津 300052）
基金项目：天津市医学重点建设学科-外科学其他学科（肺部肿瘤外科学）（TJYXZDXK-061B）
通信作者：陈军
E-mail：[email protected]
陈军 教授
博士，教授，主任医师，博士生导师
天津市肺癌研究所 所长
天津市胸部肿瘤中心 主任
天津医科大学总医院肺部肿瘤外科 主任
中国老年保健协会肺癌专业委员会 主任委员
中国医促会肺癌预防与控制分会 副主任委员
中国微循环学会转化医学专业委员会 副主任委员
欧美同学会-中国留学人员联谊会医师协会转化医学分会 副主任委员
中国医促会胸外科分会 常委
中国医师协会胸外科分会 委员
《中国肺癌杂志》副主编
《Thoracic Cancer》编委
【摘要】肺癌是当前世界各地最普遍和最致命的癌症，严重威胁人们的生命健康。外科手术切除是最早治疗肺癌的手段，也是目前肺癌最主要的治疗手段。随着医学技术的进步，外科手术方法和辅助治疗策略不断革新，这为肺癌患者带来了新的希望。因此总结肺癌外科治疗领域的最新研究进展具有重要意义。本文旨在综述2023年度在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）外科治疗的主要进展，包括手术技术的创新、微创手术、辅助分子靶向治疗及免疫治疗在NSCLC围手术期的应用等。
【关键词】非小细胞肺癌；外科治疗；免疫治疗；微创手术；靶向治疗
肺癌作为全球范围内最常见的恶性肿瘤，对公共卫生造成了巨大挑战。根据世界卫生组织最新的数据，肺癌是导致癌症相关死亡的主要原因[1-2]。近年来在肺癌早期诊断和治疗方法上取得了一定进展，但由于大多数肺癌患者在确诊时已处于晚期，肺癌的生存率仍较低。因此，探索和实施更有效的治疗策略对于提高肺癌患者的生存率和生活质量至关重要。
肺癌根据生物学特性可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中NSCLC约占所有肺癌病例的85%。NSCLC的治疗策略主要包括外科手术、放射治疗（简称放疗）、化疗、靶向治疗以及免疫治疗等，其中，外科手术在早期NSCLC治疗中扮演着至关重要的角色。2023年，NSCLC外科治疗领域的研究取得了显著进展，不仅涉及手术技术的创新，如胸腔镜微创手术（video-assisted thoracic surgery，VATS）和机器人辅助胸腔镜微创手术（robot-assisted thoracic surgery，RATS），还包括了治疗策略的优化，如手术前后使用免疫疗法，以及靶向治疗药物在术后辅助治疗中的应用。这些进展意味着NSCLC治疗进入了一个新的时代，向着更加个性化和精准化方向发展。本文旨在综述2023年NSCLC外科治疗领域关键进展，对NSCLC治疗模式的改变进行探讨，并对未来肺癌治疗策略和研究方向提出展望。通过深入分析最新的研究成果和临床试验数据，以期为NSCLC未来的治疗策略的制订和患者治疗方式的选择提供理论依据。
1、手术技术的创新
1.1 VATS和RATS肺叶切除术
在胸外科手术中，VATS比开胸手术的围手术期并发症更少、疼痛更少且恢复更快[3]。然而，熟练掌握微创手术需要对外科住院医师进行广泛的培训，难度相对较高，需要花费较多的时间和精力。外科医生可能面临深度感知差、二维光学导致空间协调性减弱、仪器缺乏灵活性以及反直觉运动等挑战[4]。此外，外科医生经常因长时间在不舒服的姿势下手术而承受身体压力，这可能会增加手术的复杂性并影响患者的治疗效果。
最近，VIOLET研究的结果被公布：503例NSCLC患者被随机分配至VATS（n＝247）或开放肺叶切除术（n＝256），主要终点是使用欧洲癌症研究与治疗组织核心健康相关生活质量问卷（quality of life questionnaire core 30，QLQ-C30）进行5周时的身体功能评估，结果显示：与开放手术组相比，VATS组的中位身体功能明显更好，生活质量评分分别为73分和67分（MD＝4.65，95%CI为1.69～7.61，P＝ 0.008 9）；尽管VATS组术后漏气和出血较多，但患者术后住院时间较短，出院和再入院后严重不良事件较少，疼痛也较少；随访1年后无进展生存（progression-free survival，PFS）时间（HR＝0.74，95%CI为0.43～1.27）或总生存（overall survival，OS）时间（HR＝0.67，0.32～1.40）均相近[5]。
近年来，RATS已成为一种新的微创手术方法，为外科医生提供三维光学、更广泛的器械运动范围和更先进的人体工程学[4]。对于胸外科手术，RATS已被证明可以提供一定的益处，但该技术仍存在争议，即安装机器人设备而导致的高运营成本和更长的手术时间[6]。另外，对于RATS在发病率、死亡率、术后恢复、成本效益和长期安全性方面的优越性也一直存在争议。近期，一项对26项研究进行Meta分析的研究总共纳入45 733例NSCLC患者（RATS组14 271例，VATS手术组31 462例），结果显示：两组患者在手术时间、并发症、肿瘤大小、胸管持续时间、R0切除率、淋巴结采样、5年OS率和复发率方面均相近；但RATS组围手术期失血量显著减少，转为开放手术的比率较低，住院时间较短，淋巴结清扫有所改善，且5年无病生存（disease-free survival，DFS）率较高[7]。RVlob研究是一项单中心、开放标签的前瞻性随机对照试验，旨在比较RATS和VATS肺叶切除术的疗效[8]。该研究共320例NSCLC患者入组，并随机分配接受RATS（n＝157）或VATS肺叶切除术（n＝163）；两组的围手术期结果相似，但RATS组清扫的淋巴结数量和N1淋巴结阳性率更高。RAVAL研究是一项正在进行的国际多中心随机对照试验，用于对比RATS与VATS肺叶切除术的优劣[9]。该研究初步结果表明：RATS肺叶切除术是一种性价比较高的治疗方法，可以改善手术患者健康相关生活质量；此外，在RATS组中显示了更多的淋巴结取样量。不仅对于早期NSCLC，对于局部晚期NSCLC，多项研究也表明RATS是可行且有效的。例如：Baig等[10]对美国国家癌症数据库进行了分析，包括N1、N2期淋巴结转移或肿瘤＞5 cm的NSCLC，所有患者均接受新辅助化疗、放疗，之后接受VATS或RATS治疗；共入组9 512例患者（RATS组2 123例患者，VATS组8 389例患者），R0切除率、30 d死亡率、90 d死亡率和30 d再入院率方面两组均相近，但VATS的开胸手术转化率明显高于RATS。另外一项研究也显示，104例中央型NSCLC患者接受了RATS袖状肺叶切除术5年DFS和OS率分别为67.9%和73.0%，RATS肺叶切除术对于中心型NSCLC患者可能是一种更有优势的微创术式[11]。
1.2 亚肺叶切除术
随着计算机断层成像（computed tomography，CT）筛查的普及和诊断方式的进步，越来越多的小尺寸结节和磨玻璃结节（ground glass nodules，GGO）为主的肺癌在早期被发现。亚肺叶切除术（包括楔形切除术和解剖性肺段切除术）是否能替代肺叶切除术成为这些小尺寸结节和GGO的标准手术术式，是近年来争论的焦点。2023年The New England Journalof Medicine上发表的1篇文章综合分析了北美肺癌研究组、CALGB 140503、JCOG0802（Ⅲ期临床多中心前瞻性随机性研究）的研究结果，建议将亚肺叶切除术的适应证扩大到早期NSCLC[12]。其中JCOG0802研究是在日本进行的多中心开放标签Ⅲ期非劣效性研究，入组了1 106例临床ⅠA期NSCLC患者，并随机分配接受肺叶切除术（n＝554）或肺段切除术（n＝552）；中位随访时间为7.3年，肺段切除术组的5年OS率为94.3%（95%CI为92.1%～96.0%），肺叶切除术组的5年OS率为91.1%（95%CI为88.4%～93.2%）（非劣效性P＜0.000 1，优效性P＝0.008 2）；肺段切除术组的5年无复发生存率为88.0%（95%CI为85.0%～90.4%），肺叶切除术组的5年无复发生存率为87.9%（95%CI为84.8%～90.3%），两组5年无复发生存率相近（P＝0.988 9）；肺段切除组的局部复发率约为肺叶切除组的2倍（10.5%∶5.4%）。对该研究结果成因分析如下：由于保留了更多的肺实质，肺段切除组的患者在出现局部复发或其他恶性或非恶性病变时，有机会接受更广泛的治疗，从而导致更高的OS率。此外，还发现该研究中术后肺叶切除组患者比肺段切除组患者第1秒用力呼气量平均减少了3.5%，这一结果有利于支持肺段切除术组，然而，这一差异并未达到研究中预先设定的10%临床阈值。该研究两组患者术后并发症发生率相近，结论为肺段切除术应作为直径≤2 cm，且实性成分＜50%的周围型NSCLC患者的标准手术方式[13]。Altorki等[14]在The New England Journalof Medicine上报道了多中心Ⅲ期非劣效性研究的结果：纳入的697例周围型（T1aN0M0期）NSCLC患者被随机分配接受亚肺叶切除（楔形切除或肺段切除组，n＝340）或肺叶切除（n＝357），中位随访7年后亚肺叶切除术的DFS并不劣于肺叶切除（HR＝1.01，90%CI为0.83～1.24），亚肺叶切除术后的5年OS率与肺叶切除术后相似（HR＝0.95，95%CI为0.72～1.26）；亚肺叶切除术后5年DFS率为63.6%（95%CI为57.9%～68.8%），肺叶切除术后5年DFS率为64.1%（95%CI，58.5%～69.0%）；亚肺叶切除术后5年OS率为80.3%（95%CI为75.5%～84.3%），肺叶切除术后5年OS率为78.9%（95%CI为74.1%～82.9%）；两组患者局部或远处复发发生率相近。因此，该研究得出结论，对临床分期为T1aN0M0期NSCLC患者进行亚肺叶切除术的效果并不劣于肺叶切除术。
随着亚肺叶切除术的比例的增加，结节定位技术也发展得越来越迅猛，从传统的弹簧圈定位到125I粒子定位，再到三维重建技术定位。2023年电磁导航支气管镜凭借指导诊断和染料标记技术而越来越受欢迎，可以通过它用CT创建患者肺部的虚拟三维模型，还可以对患者进行支气管镜检查。基于术前CT扫描的虚拟三维气道将支气管镜导航至目标病灶，然后将染料介质注射到病灶附近。这种混合技术显着减少了染料扩散和气胸的发生，成为未来术前结节定位发展的新方向[15]。
2、围手术期免疫治疗的进展
免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的临床应用彻底改变了晚期肺癌的治疗。现已开发出多种抗体，可阻断抑制性免疫检查点程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）、程序性细胞死亡配体1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4。在免疫疗法在晚期肺癌治疗中取得的令人瞩目的成果之后，接下来的逻辑是对非转移性NSCLC患者尝试ICIs的临床应用，以提高早中期NSCLC治愈率并延长OS时间。
2023年，围手术期ICIs治疗的多项Ⅲ期研究的初步结果相继公布，包括AEGEAN、Neotoarch、KEYNOTE-671、NADIM II研究（随机Ⅱ期试验）。在这些研究中，与新辅助化疗加安慰剂相比，新辅助ICIs联合化疗显着改善了病理完全缓解（pathologic complete response，pCR）率和主要病理缓解率以及无事件生存（event-free survival，EFS）率，以及某些试验中的OS率。与CheckMate816研究结果类似，新辅助ICIs联合化疗后达pCR的患者比例较高，并且这些患者都获得了较高的EFS率。因此，一个重要的临床问题仍然是未达pCR患者术后辅助ICIs单药治疗是否有必要。在一些围手术期ICIs试验的亚组分析中，未达pCR患者ICIs联合化疗组的生存曲线明显优于安慰剂组（至少与CheckMate816研究类似数据相比）。这些数据可能表明，新辅助ICIs联合化疗及后续手术切除后，一些NSCLC患者将从辅助ICIs单药治疗中受益。该研究结果进一步表明术前治疗无法根除所有癌细胞的药物可以在术后通过单药治疗根除癌细胞。这种生物学悖论应在未来的研究中进行更深入的探讨。IMpower010研究的术后含铂双药化疗后辅助阿替利珠单抗单药治疗的疗效已经得到证实，多国及地区的诊疗指南也已经有相关推荐。2023年IMpower010研究的最新结果被公布：截至2022年4月18日，中位随访时间45.3个月，阿替利珠单抗组507例患者中有127例（25%）死亡，最佳支持治疗组498例患者中有124例（24.9%）死亡；中位OS时间在目标治疗人群的无法估计（HR＝0.99，95%CI为0.78～1.28）；阿替利珠单抗最新研究结果报道的不良事件发生率与之前该研究公布的数据保持不变，495例患者中53例（10.7%）为3～4级，4例（0.8%）为5级。最新研究结果表明：PD-L1亚组分析中存在有利于阿替利珠单抗的积极趋势，这主要是由PD-L1肿瘤细胞≥50% Ⅱ～ⅢA期亚组驱动的，13个月的额外随访后未观察到新的安全信号，这些发现支持了NSCLC术后化疗后辅助阿替利珠单抗治疗的有效性及安全性[16]。
3、围手术期靶向治疗的进展
酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）在表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变的NSCLC治疗中的引入显著改善了局部晚期和转移性疾病患者的生存时间，并且在接受手术切除的早期NSCLC患者中显示出巨大的潜力。ADAURA研究是一项国际随机Ⅲ期临床试验，评估第3代TKI奥希替尼在完全切除的EGFR突变ⅠB～ⅢA期[美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第7版分期）±标准辅助化疗在NSCLC中的作用。2022年该研究公布的结果表明：是在682例患者中，与安慰剂相比，接受奥希替尼治疗3年时2年DFS率显著提高（89%∶52%；疾病复发或死亡的HR＝0.20，99%CI为0.14～0.30，P＜0.001）；治疗2年时奥希替尼组98%患者和安慰剂组85%患者存活，无中枢神经系统相关不良事件（HR＝0.18，95%CI为0.10～0.33），奥希替尼辅助治疗还使Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者亚组的疾病复发或死亡风险显著降低83%（HR＝0.17，95%CI为0.11～0.26，P ＜0.001）[17]。2023年7月，该研究在The New England Journal of Medicine上发表了最新研究数据：Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者中，奥希替尼组的5年OS率为85%，安慰剂组的为73%（HR＝0.49，95%CI为0.33～0.73，P＜0.001）；在总体人群（ⅠB～ⅢA期疾病患者）中，奥希替尼组5年OS率为88%，安慰剂组的为78%（HR＝0.49，95%CI为0.34～0.70，P＜0.001）；出现一项新的严重不良事件，即与2019年新型冠状病毒病相关的肺炎（研究者认为该事件与试验方案无关，并且患者已完全康复）。该研究结果提示完全切除的携带有EGFR基因突变的、ⅠB～ⅢA期NSCLC患者辅助奥希替尼治疗可以带来显著的总体生存益处[18]。
Ⅲ期NSCLC患者群体具有异质性，以及不同的分期特征和不同的治疗选择。尽管评估围手术期新辅助和/或辅助EGFR-TKI疗效的随机对照试验可能会改变临床实践，但OS结果相互矛盾，仍引起了人们的担忧。现实世界中很少有研究考察接受围手术期化疗和EGFR-TKI治疗EGFR突变Ⅲ期腺癌切除患者的生存结果。尽管许多研究评估了围手术期EGFR-TKI的作用，但ⅠB～ⅢA期患者表现出预后的极大差异性，这可能会限制这些结果在可切除的Ⅲ期EGFR突变腺癌中的应用。2023年，一项真实世界的回顾性研究分析了2011年1月至2021年12月期间在大陆台湾省三级转诊中心切除的Ⅲ期（AJCC第8版分期）EGFR突变腺癌[19]。该研究共纳入84例患者，其中63例接受了围手术期化疗，21例接受了围手术期EGFR-TKI（包括一代及三代EGFR-TKI），围手术期EGFR-TKI治疗比围手术期化疗显著延长了中位PFS时间（38.6个月∶14.2个月，P＝0.019）；在多变量分析中，只有病理高危因素（包括淋巴结转移、血管侵犯、脏层胸膜侵犯、神经侵犯）可预测较差的PFS时间，围手术期化疗患者比EGFR-TKI治疗患者具有更长的中位OS时间（111.3个月∶50.2个月，P＜0.05），EGFR-TKI治疗围手术期患者是OS不良的独立预测因素（HR＝3.76，95%CI为1.22～11.54），即尽管围手术期化疗导致PFS较低，但OS更好。这与临床通常的认知存在差异，虽然化疗组中＞90%的患者在疾病进展后接受了EGFR-TKI治疗，但EGFR-TKI组中仅有44.4%的患者接受了化疗作为后续治疗，这种低交叉率可能是导致EGFR-TKI组OS较差的一个因素。另外，该研究还显示EGFR-TKI组比化疗组出现疾病进展的患者少（47.6%∶85.7%），但其中90%患者（9/10）死亡。然而，越来越多的证据表明新辅助EGFR-TKI对可切除NSCLC患者的潜在疗效，这导致了随机对照研究的设计，特别是Ⅱ期EMERGING-CTONG1103试验和Ⅲ期NeoADAURA试验。尽管NeoADAURA试验的目的是评估新辅助奥希替尼联合或不联合化疗的疗效，但根据研究者对最优治疗的选择，允许使用奥希替尼或化疗进行辅助全身治疗。在EMERGING-CTONG 1103试验中，患者被分为新辅助、辅助厄洛替尼组和化疗组。这两项研究均未明确区分新辅助治疗和辅助治疗，从而导致了更普遍的“围手术期”治疗主张[20-21]。2023年EMERGING-CTONG 1103试验中的生存分析表明，尽管PFS获益，但其并未转化为OS的差异[21]。此外，这项研究的局限性在于，化疗组中只有69.7%的患者在疾病进展后接受了后续的EGFR-TKI治疗，这可能会混淆OS结果。之前的NEJ009研究认为，与单独使用EGFR-TKI相比，EGFR突变NSCLC患者可以从化疗和EGFR-TKI联合治疗中使OS获益[22]。在ADAURA试验中，对辅助化疗获益进行分层的亚组分析显示，接受辅助化疗患者的2年DFS优于未接受该治疗的患者（HR为0.16∶0.23）[23]。因此，更多的围手术期靶向药物治疗研究应被设计及实施来解释这些差异和问题。
4、总结
2023年，随着NSCLC外科治疗领域在微创手术技术的进步，围手术期ICIs治疗策略的优化，围手术期分子靶向药物治疗策略的探索方面均有了新的成果和突破，期待在2024年NSCLC治疗领域能有更令人惊喜的成果出现。
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