李梦洁，黄鼎智（天津医科大学肿瘤医院 肺部肿瘤内科 国家恶性肿瘤临床医学研究中心 天津市恶性肿瘤临床医学研究中心 天津市肿瘤防治重点实验室，天津 300060）
基金项目：
国家自然科学基金面上项目（82172635）；天津市医学重点学科（专科）建设项目（TJYXZDXK-010A）
通信作者：黄鼎智
E-mail：[email protected]
黄鼎智 教授
肿瘤学博士 主任医师 博士研究生导师
天津医科大学肿瘤医院副院长
中国抗癌协会肺部肿瘤整合康复专业委员会副主任委员
中国抗癌协会恶性间皮瘤专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专业委员会副主任委员
中国老年保健协会肺癌专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会老年肿瘤防治专家委员会常委
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会委员
天津市抗癌协会秘书长
天津市抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员
《中华肿瘤杂志》《中国肿瘤临床》编委
【摘要】小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）恶性程度高、侵袭性强，对放化疗敏感，但极易耐药、缓解期短，后线治疗效果欠佳、5年生存率极低。免疫治疗的兴起，显著改善了SCLC患者的生存情况。但如何进一步提高疗效有赖于免疫获益人群的筛选、免疫耐药的克服以及最佳联合治疗模式的探索。2023年SCLC在一线及后线的联合治疗、维持治疗及靶向治疗方面报道了众多研究结果：一线治疗再次验证了程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）单抗在SCLC治疗中的生存获益；抗血管生成药物联合免疫及化疗的“四药联合”模式在SCLC做了多项探索，能否超越经典“三药联合”成为新的一线治疗选择有待考量；DLL3（Notch抑制性配体）双抗再次取得突破，抗体偶联药物初步疗效展现其治疗潜力；而一线维持治疗及标志物的筛选未取得明显进展。本文旨在总结2023年度SCLC治疗研究进展。
【关键词】小细胞肺癌；免疫治疗；靶向治疗；化疗
肺癌是全球最常见和最主要的癌症死亡原因，2020年全球新发肺癌病例220万例，肺癌相关死亡180万例[1]。小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）占所有新发肺癌的12.58%，属于一种高侵袭性神经内分泌恶性肿瘤，具有恶性程度高、侵袭性强、预后差的特点[2]。近70%的SCLC患者初诊时已出现远处转移，而被诊断为广泛期SCLC（extensive stage-small cell lung cancer，ES-SCLC）[3]。传统化疗时代SCLC患者的中位总生存（overall survival，OS）时间仅为9～11个月，中位无进展生存（progression-free survival，PFS）时间不足5个月，5年OS率＜2%，因此提高疗效仍是临床一大难题。2018年至今，以IMpower133、CASPIAN、ASTRUM-005、CAPSTONE-1研究为代表的免疫治疗联合化疗模式实现了历史性突破，使ES-SCLC的中位OS时间突破1年以上。化疗、靶向治疗及联合治疗领域也陆续开展多项研究，探索并展示出一定的治疗潜力，为SCLC一线及后线治疗带来新的希望。2023年众多研究结果陆续公布，其中不乏亮点，本文旨在归纳2023年度SCLC的治疗研究进展。
1、ES-SCLC一线治疗
1.1 化疗联合程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1单抗
RATIONALE-312研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的Ⅲ期临床试验，共纳入457例患者，用于评估替雷利珠单抗或安慰剂联合化疗治疗ES-SCLC有效性和安全性[4]。2023年世界肺癌大会（World Conference on Lung Cance，WCLC）年度会议上公布了该研究结果：替雷利珠单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组患者中位OS时间分别为15.5个月和13.5个月（HR=0.75，P=0.003 5），中位PFS时间分别为4.8个月和4.3个月（HR=0.63，P＜0.0001），中位缓解持续时间（duration of response，DOR）分别为4.3个月和3.7个月。值得注意的是，真实世界中有15%～20% SCLC患者初诊时已发生脑转移，该研究虽预设了脑转移分层，但试验组仅有1例脑转移患者；亚组分析中无脑转移患者数据，缺乏对脑转移ES-SCLC疗效参考价值。该研究再次证实除了程序性细胞死亡配体1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）单抗之外，PD-1单抗联合化疗可以提高ES-SCLC预后。结合既往研究结果可以看出：免疫治疗联合化疗已经可以将ES-SCLC中位OS时间延长至15个月。EXTENTORCH研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的Ⅲ期临床试验，用于评估特瑞普利单抗或安慰剂联合化疗治疗ES-SCLC的有效性和安全性[5]。2023年欧洲肿瘤内科学会年度会议上公布了该研究结果：442例初治ES-SCLC患者，与安慰剂组相比，特瑞普利单抗联合化疗组中位OS时间为14.6个月，中位PFS时间为5.8个月，且是首个取得预设PFS、OS双终点双阳性结果的Ⅲ期临床研究。
从上述结果可以看出：RATIONALE-312和EXTENTORCH研究与既往研究相似，PFS和DOR未能突破5～6个月的瓶颈，OS也止步于15个月。为进一步提高疗效，免疫治疗加化疗再联合一种新的治疗策略成为重要的探索方向，其中加用抗血管生成药物是目前主要研究方向之一。
1.2 化疗联合免疫治疗和抗血管生成药物
ETER701研究是一项随机、双盲、平行对照、全国多中心的III期研究，评估贝莫苏拜单抗（抗PD-L1单抗）和安慰剂＋安罗替尼或安慰剂＋化疗一线治疗ES-SCLC的疗效和安全性[6]。2023年WCLC年度会议上公布了该研究部分结果：共纳入738例受试者，按1∶1∶1随机分配接受治疗；四药联合组生存时间明显优于单纯化疗组，中位OS时间分别为19.3个月和11.9个月（HR＝0.61，P＝0.000 2），中位PFS时间分别为6.9个月和4.2个月（HR＝0.32，P＜0.000 1），中位DOR分别为5.8个月和3.1个月（HR＝0.31，P＜0.000 1）；贝莫苏拜单抗联合安罗替尼及化疗一线治疗ES-SCLC刷新史上最长的中位PFS时间及中位OS时间记录，但中位DOR仍未突破治疗瓶颈；四药联合组不良反应发生率较高，治疗相关不良事件（treatment-related adverse events，TRAEs）导致剂量减少、治疗中断及治疗死亡的发生率均比单纯化疗对照组增加1倍以上。由于该研究未设置近年来的新标准方案化疗联合免疫作为对照，亦未公布安罗替尼联合化疗组的数据，尚不清楚四药方案是否可以获得“头对头”（指两种或多种方案在同一研究内同时进行的平行对照试验，方案间具有完全可比性）的生存优势。既往Ⅱ期ACTION-2研究结果提示：安罗替尼联合化疗可大幅提升ES-SCLC一线治疗生存获益，其中位OS时间达19.0个月，中位PFS时间为9.0个月，与化疗联合免疫治疗同样优于传统化疗[7]。考虑到ETER701研究中免疫联合安罗替尼及化疗的“四药联合”模式TRAEs增加较为明显，尚不能推翻目前化疗联合免疫治疗的一线治疗标准方案地位，但也为临床提供了一种新的治疗选择。
2023年WCLC公布了一项多中心、单臂、Ⅱ期CeLERrATE研究，评估阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及化疗一线治疗ES-SCLC的疗效和安全性[8]。该研究共纳入53例受试者，中位OS时间为12.7个月，中位PFS时间为6.2个月，客观缓解率（objective response rate，ORR）为67.9%，耐受性良好。但CeLEBrATE研究结果并未显示出打破疗效瓶颈的潜力。
BEAT-SC研究是全球首个以一线免疫联合化疗作为标准对照、探索进一步联合抗血管生成药物贝伐珠单抗一线治疗ES-SCLC的国际多中心、随机对照的III期研究，是一个值得关注的重要研究，其结果将对化疗联合免疫治疗和抗血管生成药物治疗是否优于化疗联合免疫治疗给出具有说服力的答案。目前仅在官网公布该研究达到主要研究终点，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和含铂化疗作为ES-SCLC的一线治疗使得PFS获益，未观察到该联合用药的新安全性信号，OS数据尚未成熟，最终是否能将强化治疗的优势转化为PFS乃至OS获益需要进一步探究。
2、ES-SCLC一线治疗后维持治疗新进展
化疗联合免疫治疗4～6周期后给予维持性免疫治疗是目前ES-SCLC的标准治疗模式，虽然缓解率高达70%以上，但多数患者会在1年内维持性免疫治疗阶段出现疾病进展。维持治疗方案的改良是提高生存时间的热点探索方向之一。多腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP ribose polymerase，PARP）是DNA损伤应答过程中的关键酶，PARP1蛋白在SCLC中呈高表达，SCLC细胞系对PARP抑制剂治疗敏感，因此其是SCLC潜在的靶向治疗探索方向[9]。
既往回顾性分析发现：SLFN11（DNA/RNA解旋酶）阳性SCLC接受替莫唑胺联合维利帕尼（PARP抑制剂）治疗可提高PFS和OS，提示SLFN11表达可能是PARP抑制剂疗效预测性生物标志物[10]。SWOG S1929研究是一项评估阿替利珠单抗联合他拉唑帕利对比阿替利珠单抗维持治疗，一线阿替利珠单抗联合化疗治疗未进展且SLFN11阳性ES-SCLC患者的Ⅱ期随机对照临床研究[11]。2023年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年度会议上公布了SWOG S1929研究结果：共纳入106例SLFN11阳性ES-SCLC患者，联合治疗组和阿替利珠单抗组中位PFS时间分别为4.2个月和2.8个月（HR=0.70，P=0.056），中位OS时间分别为9.4个月和8.5个月（HR=1.17，P=0.300）；增加了＞3级血液学TRAEs发生率（50%：4%，P＜0.001）。
SWOG S1929研究是首个前瞻性设计的标志物引导下的PARP抑制剂治疗SCLC的研究，从标志物选择人群和高效治疗策略两个角度探索如何提高ES-SCLC一线治疗疗效。遗憾的是该研究中SLFN11阳性ES-SCLC患者使用免疫抑制剂联合PARP抑制剂维持治疗模式并未提高中位OS时间，中位PFS时间也仅有获益趋势。不仅如此，中位OS时间与其他一线治疗Ⅲ期研究相比并未显示优势。在SCLC中寻找可精准指导治疗的生物标志物对提高治疗效果至关重要，相信经过不断探索未来将可能实现。
3、SCLC二线及后线治疗新进展
3.1 靶向DLL3（delta-like ligand 3）的双特异性抗体药物
DLL3是一种附着在细胞表面的单次跨膜蛋白和Notch抑制性配体，在85%的SCLC中高表达，还广泛表达于肺大细胞神经内分泌癌及其他部位神经上皮干细胞，在正常组织中很少或不表达[12]。DLL3在细胞表面异常高表达，使其成为最热门的治疗靶点[13]。靶向DLL3的药物开发主要类型有：DLL3靶向抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）（如Rova-T）、DLL3靶向T细胞结合器（如Tarlatamab、BI 764532等）、DLL3靶向嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）疗法（如靶向DLL3的CAR-T淋巴细胞疗法、靶向DLL3的CAR-自然杀伤细胞疗法）。
DeLLphi-300研究（NCT03319940）是Ⅰ期剂量探索试验，评估塔拉妥单抗（AMG 757）在含铂一线化疗后疾病进展或复发的SCLC患者中的应用[14]。2022年WCLC年度会议上公布了该研究结果：塔拉妥单抗后线治疗SCLC的ORR达23%，中位DOR为13.0个月，中位OS时间为13.2个月，中位PFS时间为3.7个月。尽管其ORR和中位PFS时间尚不出色，但其中位DOR却长达13个月，远超过一般SCLC的治疗药物平均水平（5～6个月），是具有里程碑意义的重大突破。2023年ASCO年度会议上公布了DeLLphi-300研究（NCT03319940）塔拉妥单抗治疗SCLC基线脑转移患者的安全性及有效性结果[15]：研究共入组192例受试者，包括48例（25%）基线时脑转移经治且稳定的患者和142例（74%）无脑转移的患者，2例（1%）患者数据缺失；基线脑转移患者更多接受过＞三线治疗（脑转移占29%，无脑转移占9%），既往更多接受脑部放射治疗（脑转移占85%，无脑转移占40%），此外两组患者的基本特征相似；脑转移和无脑转移患者的ORR分别为19.6%和25.0%，疾病控制率分别为58.7%和50%，中位DOR分别为14.9个月和13.0个月，中位OS时间分别为13.2个月和15.5个月，中位PFS时间均为3.7个月。该研究最具价值之处在于脑转移患者也能获得持久缓解。2023年The New England Journal of Medicine上发表了塔拉妥单抗二线以上治疗SCLC的Ⅱ期DeLLphi-301研究结果：塔拉他单抗10 mg和100 mg剂量组中的ORR分别为40%和32%，两个剂量组中位OS时间均超过13个月，其中10 mg剂量组的中位PFS时间达到了4.9个月，与一线化疗联合免疫治疗的PFS相似，期待DOR的数据进一步成熟[16]。基于上述结果，塔拉他单抗已经成为SCLC后线治疗重要药物，未来如何与其他治疗配合且能否进一步提高疗效值得积极探索。
NCT04429087（1438.1）研究是一项BI764532治疗DLL3阳性肿瘤的首次人体、开放标签、剂量递增的Ⅰ期临床试验[17]。BI764532是一种靶向DLL3/CD3的IgG样T细胞重定向双抗，具有强效临床前抗DLL3阳性细胞和移植瘤模型的抗肿瘤活性。2023年WCLC年度会议上公布了NCT04429087研究结果：共纳入107例患者接受了≥1 µg/kg BI764532治疗，其中SCLC 47例（53%），肺大细胞神经内分泌癌9例（8%）；TRAEs发生率为86%，大多数为1、2级，对症处理后可控，只有少数受试者（4%）因TRAEs终止治疗；最常见TRAEs为细胞因子释放综合征，共有63例（59%），绝大部分为1、2级（61/63），对症处理后可控；在所有接受BI764532的受试者中，ORR为18%，疾病控制率为41%；在接受≥90 µg/kg BI764532治疗的受试者中均观察到了肿瘤缩小，总体ORR为25%，其中SCLC受试者ORR为26%，肺大细胞神经内分泌癌受试者为60%；反应持续时间长，中位DOR未达到。BI764532与塔拉他单抗具有相似的作用机制，在SCLC显示了相似的初步疗效。该研究还提供了一个意外惊喜，首次展示了BI764532可能是一个肺大细胞神经内分泌癌潜在的高效药物。
与PD-1、PD-L1免疫治疗不同，这类基于DLL3的双特异性抗体药物更接近于免疫细胞治疗。其作用机制是将更多的T细胞募集到肿瘤组织，与目前的细胞治疗（如CAR-T）相似，细胞因子释放综合征发生率都很高。幸运的是DLL3双特异性抗体药物产生的细胞因子释放综合征很温和，基本为1、2级。富集免疫细胞的双特异性抗体和免疫细胞治疗可能会成为未来治疗SCLC的重要突破和潜在爆发点。
3.2 靶向B7-H3的ADC
B7-H3又称为CD276，是一种Ⅰ型跨膜蛋白，也是B7免疫共刺激和共抑制家族重要的一员，其配体尚不明确。基础研究证据表明：B7-H3为共抑制受体通过对T细胞的抑制作用，在肿瘤免疫逃逸中发挥作用。B7-H3在65%的SCLC患者具有中度至高度表达（免疫组织化学2＋或3＋），与疾病进展和总生存期缩短相关[18-19]。I-DXd（DS-7300）是一种靶向B7-H3的ADC药物，通过可切割的四肽连接子，将拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd连接到人源化抗B7-H3单克隆抗体上。
2023年WCLC年度会议上更新了I-DXd首次人体Ⅰ、Ⅱ期研究（DS7300-A-J101研究）中晚期转移性SCLC患者21例的亚组分析结果：中位随访11.7个月，I-DXd治疗经治的ES-SCLC的ORR达52.4%，中位PFS时间为5.6个月，中位OS时间为12.2个月，中位DOR为5.9个月[20]。这提示了I-DXd用于治疗SCLC具有巨大临床潜力。I-DXd治疗既往接受过一、二、三线治疗的ES-SCLC患者的一项Ⅱ期研究（IDeate-1，NCT05280470）正在进行中[21]。虽然数个Rova-T的Ⅲ期研究失败使人们对SCLC的ADC药物产生了质疑，但I-DXd初步显示的数据和潜力无疑为ADC药物带来了新希望，后续结果值得期待。
4、总结
2023年ES-SCLC研究进展颇丰，两项Ⅲ期研究再次证实PD-1单抗联合化疗可以提高SCLC生存，且从目前已公布的一线免疫联合化疗研究数据来看，多项研究OS时间均超过15个月，15个月的OS时间已经是一线治疗的底线。但化疗联合PD-1、PD-L1单抗的PFS和DOR存在明显瓶颈。免疫治疗联合化疗和抗血管生成药物的四药联合刷新一线治疗的OS时间，但缺乏与标准一线治疗“头对头”的对比，且伴较高的TRAEs发生率，尚未能成为新标准。基于标志物的新维持性免疫治疗方案并未能获得明显进展。DLL3/CD3的双特异性抗体药物已经获得一定突破，揭示了一个全新的治疗方向。ADC作为一种新型的治疗方式才刚刚开始展现出前景，未来仍需探索治疗SCLC的新靶点。整体而言，SCLC的治疗已经逐渐进入快速发展阶段。
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