李夢潔，黃鼎智（天津醫科大學惡性良性腫瘤醫院 肺部惡性良性腫瘤内科 國家惡性惡性良性腫瘤臨床醫學研究中心 天津市惡性惡性良性腫瘤臨床醫學研究中心 天津市惡性良性腫瘤防治重點實驗室，天津 300060）
基金項目：
國家自然科學基金面上項目（82172635）；天津市醫學重點學科（專科）建設項目（TJYXZDXK-010A）
通信作者：黃鼎智
E-mail：[email protected]
黃鼎智 教授
惡性良性腫瘤學博士 主任醫師 博士研究所學生導師
天津醫科大學惡性良性腫瘤醫院副院長
中國抗癌協會肺部惡性良性腫瘤整合康複專業委員會副主任委員
中國抗癌協會惡性間皮瘤專業委員會副主任委員
中國抗癌協會惡性良性腫瘤臨床研究管理學專業委員會副主任委員
中國老年保健協會肺癌專業委員會副主任委員
中國臨床惡性良性腫瘤學會老年惡性良性腫瘤防治專家委員會常委
中國抗癌協會肺癌專業委員會委員
中國臨床惡性良性腫瘤學會非小細胞肺癌專家委員會委員
中國抗癌協會惡性良性腫瘤靶向治療專業委員會委員
中國抗癌協會惡性良性腫瘤精準治療專業委員會委員
天津市抗癌協會秘書長
天津市抗癌協會肺癌專業委員會候任主任委員
《中華惡性良性腫瘤雜志》《中國惡性良性腫瘤臨床》編委
【摘要】小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）惡性程度高、侵襲性強，對放化療敏感，但極易耐藥、緩解期短，後線治療效果欠佳、5年生存率極低。免疫治療的興起，顯著改善了SCLC患者的生存情況。但如何進一步提高療效有賴于免疫獲益人群的篩選、免疫耐藥的克服以及最佳聯合治療模式的探索。2023年SCLC在一線及後線的聯合治療、維持治療及靶向治療方面報道了衆多研究結果：一線治療再次驗證了程式性細胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）單抗在SCLC治療中的生存獲益；抗血管生成藥物聯合免疫及化療的“四藥聯合”模式在SCLC做了多項探索，能否超越經典“三藥聯合”成為新的一線治療選擇有待考量；DLL3（Notch抑制性配體）雙抗再次取得突破，抗體偶聯藥物初步療效展現其治療潛力；而一線維持治療及标志物的篩選未取得明顯進展。本文旨在總結2023年度SCLC治療研究進展。
【關鍵詞】小細胞肺癌；免疫治療；靶向治療；化療
肺癌是全球最常見和最主要的癌症死亡原因，2020年全球新發肺癌病例220萬例，肺癌相關死亡180萬例[1]。小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）占所有新發肺癌的12.58%，屬于一種高侵襲性神經内分泌惡性惡性良性腫瘤，具有惡性程度高、侵襲性強、預後差的特點[2]。近70%的SCLC患者初診時已出現遠處轉移，而被診斷為廣泛期SCLC（extensive stage-small cell lung cancer，ES-SCLC）[3]。傳統化療時代SCLC患者的中位總生存（overall survival，OS）時間僅為9～11個月，中位無進展生存（progression-free survival，PFS）時間不足5個月，5年OS率＜2%，是以提高療效仍是臨床一大難題。2018年至今，以IMpower133、CASPIAN、ASTRUM-005、CAPSTONE-1研究為代表的免疫治療聯合化療模式實作了曆史性突破，使ES-SCLC的中位OS時間突破1年以上。化療、靶向治療及聯合治療領域也陸續開展多項研究，探索并展示出一定的治療潛力，為SCLC一線及後線治療帶來新的希望。2023年衆多研究結果陸續公布，其中不乏亮點，本文旨在歸納2023年度SCLC的治療研究進展。
1、ES-SCLC一線治療
1.1 化療聯合程式性細胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1單抗
RATIONALE-312研究是一項随機、雙盲、安慰劑對照、多中心的Ⅲ期臨床試驗，共納入457例患者，用于評估替雷利珠單抗或安慰劑聯合化療治療ES-SCLC有效性和安全性[4]。2023年世界肺癌大會（World Conference on Lung Cance，WCLC）年度會議上公布了該研究結果：替雷利珠單抗聯合化療組和安慰劑聯合化療組患者中位OS時間分别為15.5個月和13.5個月（HR=0.75，P=0.003 5），中位PFS時間分别為4.8個月和4.3個月（HR=0.63，P＜0.0001），中位緩解持續時間（duration of response，DOR）分别為4.3個月和3.7個月。值得注意的是，真實世界中有15%～20% SCLC患者初診時已發生腦轉移，該研究雖預設了腦轉移分層，但試驗組僅有1例腦轉移患者；亞組分析中無腦轉移患者資料，缺乏對腦轉移ES-SCLC療效參考價值。該研究再次證明除了程式性細胞死亡配體1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）單抗之外，PD-1單抗聯合化療可以提高ES-SCLC預後。結合既往研究結果可以看出：免疫治療聯合化療已經可以将ES-SCLC中位OS時間延長至15個月。EXTENTORCH研究是一項随機、雙盲、安慰劑對照、多中心的Ⅲ期臨床試驗，用于評估特瑞普利單抗或安慰劑聯合化療治療ES-SCLC的有效性和安全性[5]。2023年歐洲惡性良性腫瘤内科學會年度會議上公布了該研究結果：442例初治ES-SCLC患者，與安慰劑組相比，特瑞普利單抗聯合化療組中位OS時間為14.6個月，中位PFS時間為5.8個月，且是首個取得預設PFS、OS雙終點雙陽性結果的Ⅲ期臨床研究。
從上述結果可以看出：RATIONALE-312和EXTENTORCH研究與既往研究相似，PFS和DOR未能突破5～6個月的瓶頸，OS也止步于15個月。為進一步提高療效，免疫治療加化療再聯合一種新的治療政策成為重要的探索方向，其中加用抗血管生成藥物是目前主要研究方向之一。
1.2 化療聯合免疫治療和抗血管生成藥物
ETER701研究是一項随機、雙盲、平行對照、全國多中心的III期研究，評估貝莫蘇拜單抗（抗PD-L1單抗）和安慰劑＋安羅替尼或安慰劑＋化療一線治療ES-SCLC的療效和安全性[6]。2023年WCLC年度會議上公布了該研究部分結果：共納入738例受試者，按1∶1∶1随機配置設定接受治療；四藥聯合組生存時間明顯優于單純化療組，中位OS時間分别為19.3個月和11.9個月（HR＝0.61，P＝0.000 2），中位PFS時間分别為6.9個月和4.2個月（HR＝0.32，P＜0.000 1），中位DOR分别為5.8個月和3.1個月（HR＝0.31，P＜0.000 1）；貝莫蘇拜單抗聯合安羅替尼及化療一線治療ES-SCLC重新整理史上最長的中位PFS時間及中位OS時間記錄，但中位DOR仍未突破治療瓶頸；四藥聯合組不良反應發生率較高，治療相關不良事件（treatment-related adverse events，TRAEs）導緻劑量減少、治療中斷及治療死亡的發生率均比單純化療對照組增加1倍以上。由于該研究未設定近年來的新标準方案化療聯合免疫作為對照，亦未公布安羅替尼聯合化療組的資料，尚不清楚四藥方案是否可以獲得“頭對頭”（指兩種或多種方案在同一研究内同時進行的平行對照試驗，方案間具有完全可比性）的生存優勢。既往Ⅱ期ACTION-2研究結果提示：安羅替尼聯合化療可大幅提升ES-SCLC一線治療生存獲益，其中位OS時間達19.0個月，中位PFS時間為9.0個月，與化療聯合免疫治療同樣優于傳統化療[7]。考慮到ETER701研究中免疫聯合安羅替尼及化療的“四藥聯合”模式TRAEs增加較為明顯，尚不能推翻目前化療聯合免疫治療的一線治療标準方案地位，但也為臨床提供了一種新的治療選擇。
2023年WCLC公布了一項多中心、單臂、Ⅱ期CeLERrATE研究，評估阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗及化療一線治療ES-SCLC的療效和安全性[8]。該研究共納入53例受試者，中位OS時間為12.7個月，中位PFS時間為6.2個月，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為67.9%，耐受性良好。但CeLEBrATE研究結果并未顯示出打破療效瓶頸的潛力。
BEAT-SC研究是全球首個以一線免疫聯合化療作為标準對照、探索進一步聯合抗血管生成藥物貝伐珠單抗一線治療ES-SCLC的國際多中心、随機對照的III期研究，是一個值得關注的重要研究，其結果将對化療聯合免疫治療和抗血管生成藥物治療是否優于化療聯合免疫治療給出具有說服力的答案。目前僅在官網公布該研究達到主要研究終點，阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗和含鉑化療作為ES-SCLC的一線治療使得PFS獲益，未觀察到該聯合用藥的新安全性信号，OS資料尚未成熟，最終是否能将強化治療的優勢轉化為PFS乃至OS獲益需要進一步探究。
2、ES-SCLC一線治療後維持治療新進展
化療聯合免疫治療4～6周期後給予維持性免疫治療是目前ES-SCLC的标準治療模式，雖然緩解率高達70%以上，但多數患者會在1年内維持性免疫治療階段出現疾病進展。維持治療方案的改良是提高生存時間的熱點探索方向之一。多腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP ribose polymerase，PARP）是DNA損傷應答過程中的關鍵酶，PARP1蛋白在SCLC中呈高表達，SCLC細胞系對PARP抑制劑治療敏感，是以其是SCLC潛在的靶向治療探索方向[9]。
既往回顧性分析發現：SLFN11（DNA/RNA解旋酶）陽性SCLC接受替莫唑胺聯合維利帕尼（PARP抑制劑）治療可提高PFS和OS，提示SLFN11表達可能是PARP抑制劑療效預測性生物标志物[10]。SWOG S1929研究是一項評估阿替利珠單抗聯合他拉唑帕利對比阿替利珠單抗維持治療，一線阿替利珠單抗聯合化療治療未進展且SLFN11陽性ES-SCLC患者的Ⅱ期随機對照臨床研究[11]。2023年美國臨床惡性良性腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年度會議上公布了SWOG S1929研究結果：共納入106例SLFN11陽性ES-SCLC患者，聯合治療組和阿替利珠單抗組中位PFS時間分别為4.2個月和2.8個月（HR=0.70，P=0.056），中位OS時間分别為9.4個月和8.5個月（HR=1.17，P=0.300）；增加了＞3級血液學TRAEs發生率（50%：4%，P＜0.001）。
SWOG S1929研究是首個前瞻性設計的标志物引導下的PARP抑制劑治療SCLC的研究，從标志物選擇人群和高效治療政策兩個角度探索如何提高ES-SCLC一線治療療效。遺憾的是該研究中SLFN11陽性ES-SCLC患者使用免疫抑制劑聯合PARP抑制劑維持治療模式并未提高中位OS時間，中位PFS時間也僅有獲益趨勢。不僅如此，中位OS時間與其他一線治療Ⅲ期研究相比并未顯示優勢。在SCLC中尋找可精準指導治療的生物标志物對提高治療效果至關重要，相信經過不斷探索未來将可能實作。
3、SCLC二線及後線治療新進展
3.1 靶向DLL3（delta-like ligand 3）的雙特異性抗體藥物
DLL3是一種附着在細胞表面的單次跨膜蛋白和Notch抑制性配體，在85%的SCLC中高表達，還廣泛表達于肺大細胞神經内分泌癌及其他部位神經上皮幹細胞，在正常組織中很少或不表達[12]。DLL3在細胞表面異常高表達，使其成為最熱門的治療靶點[13]。靶向DLL3的藥物開發主要類型有：DLL3靶向抗體偶聯藥物（antibody-drug conjugate，ADC）（如Rova-T）、DLL3靶向T細胞結合器（如Tarlatamab、BI 764532等）、DLL3靶向嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR）療法（如靶向DLL3的CAR-T淋巴細胞療法、靶向DLL3的CAR-自然殺傷細胞療法）。
DeLLphi-300研究（NCT03319940）是Ⅰ期劑量探索試驗，評估塔拉妥單抗（AMG 757）在含鉑一線化療後疾病進展或複發的SCLC患者中的應用[14]。2022年WCLC年度會議上公布了該研究結果：塔拉妥單抗後線治療SCLC的ORR達23%，中位DOR為13.0個月，中位OS時間為13.2個月，中位PFS時間為3.7個月。盡管其ORR和中位PFS時間尚不出色，但其中位DOR卻長達13個月，遠超過一般SCLC的治療藥物平均水準（5～6個月），是具有裡程碑意義的重大突破。2023年ASCO年度會議上公布了DeLLphi-300研究（NCT03319940）塔拉妥單抗治療SCLC基線腦轉移患者的安全性及有效性結果[15]：研究共入組192例受試者，包括48例（25%）基線時腦轉移經治且穩定的患者和142例（74%）無腦轉移的患者，2例（1%）患者資料缺失；基線腦轉移患者更多接受過＞三線治療（腦轉移占29%，無腦轉移占9%），既往更多接受腦部放射治療（腦轉移占85%，無腦轉移占40%），此外兩組患者的基本特征相似；腦轉移和無腦轉移患者的ORR分别為19.6%和25.0%，疾病控制率分别為58.7%和50%，中位DOR分别為14.9個月和13.0個月，中位OS時間分别為13.2個月和15.5個月，中位PFS時間均為3.7個月。該研究最具價值之處在于腦轉移患者也能獲得持久緩解。2023年The New England Journal of Medicine上發表了塔拉妥單抗二線以上治療SCLC的Ⅱ期DeLLphi-301研究結果：塔拉他單抗10 mg和100 mg劑量組中的ORR分别為40%和32%，兩個劑量組中位OS時間均超過13個月，其中10 mg劑量組的中位PFS時間達到了4.9個月，與一線化療聯合免疫治療的PFS相似，期待DOR的資料進一步成熟[16]。基于上述結果，塔拉他單抗已經成為SCLC後線治療重要藥物，未來如何與其他治療配合且能否進一步提高療效值得積極探索。
NCT04429087（1438.1）研究是一項BI764532治療DLL3陽性惡性良性腫瘤的首次人體、開放标簽、劑量遞增的Ⅰ期臨床試驗[17]。BI764532是一種靶向DLL3/CD3的IgG樣T細胞重定向雙抗，具有強效臨床前抗DLL3陽性細胞和移植瘤模型的抗惡性良性腫瘤活性。2023年WCLC年度會議上公布了NCT04429087研究結果：共納入107例患者接受了≥1 µg/kg BI764532治療，其中SCLC 47例（53%），肺大細胞神經内分泌癌9例（8%）；TRAEs發生率為86%，大多數為1、2級，對症處理後可控，隻有少數受試者（4%）因TRAEs終止治療；最常見TRAEs為細胞因子釋放綜合征，共有63例（59%），絕大部分為1、2級（61/63），對症處理後可控；在所有接受BI764532的受試者中，ORR為18%，疾病控制率為41%；在接受≥90 µg/kg BI764532治療的受試者中均觀察到了惡性良性腫瘤縮小，總體ORR為25%，其中SCLC受試者ORR為26%，肺大細胞神經内分泌癌受試者為60%；反應持續時間長，中位DOR未達到。BI764532與塔拉他單抗具有相似的作用機制，在SCLC顯示了相似的初步療效。該研究還提供了一個意外驚喜，首次展示了BI764532可能是一個肺大細胞神經内分泌癌潛在的高效藥物。
與PD-1、PD-L1免疫治療不同，這類基于DLL3的雙特異性抗體藥物更接近于免疫細胞治療。其作用機制是将更多的T細胞募集到惡性良性腫瘤組織，與目前的細胞治療（如CAR-T）相似，細胞因子釋放綜合征發生率都很高。幸運的是DLL3雙特異性抗體藥物産生的細胞因子釋放綜合征很溫和，基本為1、2級。富集免疫細胞的雙特異性抗體和免疫細胞治療可能會成為未來治療SCLC的重要突破和潛在爆發點。
3.2 靶向B7-H3的ADC
B7-H3又稱為CD276，是一種Ⅰ型跨膜蛋白，也是B7免疫共刺激和共抑制家族重要的一員，其配體尚不明确。基礎研究證據表明：B7-H3為共抑制受體通過對T細胞的抑制作用，在惡性良性腫瘤免疫逃逸中發揮作用。B7-H3在65%的SCLC患者具有中度至高度表達（免疫組織化學2＋或3＋），與疾病進展和總生存期縮短相關[18-19]。I-DXd（DS-7300）是一種靶向B7-H3的ADC藥物，通過可切割的四肽連接配接子，将拓撲異構酶Ⅰ抑制劑DXd連接配接到人源化抗B7-H3單克隆抗體上。
2023年WCLC年度會議上更新了I-DXd首次人體Ⅰ、Ⅱ期研究（DS7300-A-J101研究）中晚期轉移性SCLC患者21例的亞組分析結果：中位随訪11.7個月，I-DXd治療經治的ES-SCLC的ORR達52.4%，中位PFS時間為5.6個月，中位OS時間為12.2個月，中位DOR為5.9個月[20]。這提示了I-DXd用于治療SCLC具有巨大臨床潛力。I-DXd治療既往接受過一、二、三線治療的ES-SCLC患者的一項Ⅱ期研究（IDeate-1，NCT05280470）正在進行中[21]。雖然數個Rova-T的Ⅲ期研究失敗使人們對SCLC的ADC藥物産生了質疑，但I-DXd初步顯示的資料和潛力無疑為ADC藥物帶來了新希望，後續結果值得期待。
4、總結
2023年ES-SCLC研究進展頗豐，兩項Ⅲ期研究再次證明PD-1單抗聯合化療可以提高SCLC生存，且從目前已公布的一線免疫聯合化療研究資料來看，多項研究OS時間均超過15個月，15個月的OS時間已經是一線治療的底線。但化療聯合PD-1、PD-L1單抗的PFS和DOR存在明顯瓶頸。免疫治療聯合化療和抗血管生成藥物的四藥聯合重新整理一線治療的OS時間，但缺乏與标準一線治療“頭對頭”的對比，且伴較高的TRAEs發生率，尚未能成為新标準。基于标志物的新維持性免疫治療方案并未能獲得明顯進展。DLL3/CD3的雙特異性抗體藥物已經獲得一定突破，揭示了一個全新的治療方向。ADC作為一種新型的治療方式才剛剛開始展現出前景，未來仍需探索治療SCLC的新靶點。整體而言，SCLC的治療已經逐漸進入快速發展階段。
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