李昕，張洪兵，劉京豪，陳軍（天津醫科大學總醫院 肺部惡性良性腫瘤外科，天津 300052）
基金項目：天津市醫學重點建設學科-外科學其他學科（肺部惡性良性腫瘤外科學）（TJYXZDXK-061B）
通信作者：陳軍
E-mail：[email protected]
陳軍 教授
博士，教授，主任醫師，博士生導師
天津市肺癌研究所 所長
天津市胸部惡性良性腫瘤中心 主任
天津醫科大學總醫院肺部惡性良性腫瘤外科 主任
中國老年保健協會肺癌專業委員會 主任委員
中國醫促會肺癌預防與控制分會 副主任委員
中國微循環學會轉化醫學專業委員會 副主任委員
歐美同學會-中國留學人員聯誼會醫師協會轉化醫學分會 副主任委員
中國醫促會胸外科分會 常委
中國醫師協會胸外科分會 委員
《中國肺癌雜志》副主編
《Thoracic Cancer》編委
【摘要】肺癌是目前世界各地最普遍和最緻命的癌症，嚴重威脅人們的生命健康。外科手術切除是最早治療肺癌的手段，也是目前肺癌最主要的治療手段。随着醫學技術的進步，外科手術方法和輔助治療政策不斷革新，這為肺癌患者帶來了新的希望。是以總結肺癌外科治療領域的最新研究進展具有重要意義。本文旨在綜述2023年度在非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）外科治療的主要進展，包括手術技術的創新、微創手術、輔助分子靶向治療及免疫治療在NSCLC圍手術期的應用等。
【關鍵詞】非小細胞肺癌；外科治療；免疫治療；微創手術；靶向治療
肺癌作為全球範圍内最常見的惡性惡性良性腫瘤，對公共衛生造成了巨大挑戰。根據世界衛生組織最新的資料，肺癌是導緻癌症相關死亡的主要原因[1-2]。近年來在肺癌早期診斷和治療方法上取得了一定進展，但由于大多數肺癌患者在确診時已處于晚期，肺癌的生存率仍較低。是以，探索和實施更有效的治療政策對于提高肺癌患者的生存率和生活品質至關重要。
肺癌根據生物學特性可分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中NSCLC約占所有肺癌病例的85%。NSCLC的治療政策主要包括外科手術、放射治療（簡稱放療）、化療、靶向治療以及免疫治療等，其中，外科手術在早期NSCLC治療中扮演着至關重要的角色。2023年，NSCLC外科治療領域的研究取得了顯著進展，不僅涉及手術技術的創新，如胸腔鏡微創手術（video-assisted thoracic surgery，VATS）和機器人輔助胸腔鏡微創手術（robot-assisted thoracic surgery，RATS），還包括了治療政策的優化，如手術前後使用免疫療法，以及靶向治療藥物在術後輔助治療中的應用。這些進展意味着NSCLC治療進入了一個新的時代，向着更加個性化和精準化方向發展。本文旨在綜述2023年NSCLC外科治療領域關鍵進展，對NSCLC治療模式的改變進行探讨，并對未來肺癌治療政策和研究方向提出展望。通過深入分析最新的研究成果和臨床試驗資料，以期為NSCLC未來的治療政策的制訂和患者治療方式的選擇提供理論依據。
1、手術技術的創新
1.1 VATS和RATS肺葉切除術
在胸外科手術中，VATS比開胸手術的圍手術期并發症更少、疼痛更少且恢複更快[3]。然而，熟練掌握微創手術需要對外科住院醫師進行廣泛的教育訓練，難度相對較高，需要花費較多的時間和精力。外科醫生可能面臨深度感覺差、二維光學導緻空間協調性減弱、儀器缺乏靈活性以及反直覺運動等挑戰[4]。此外，外科醫生經常因長時間在不舒服的姿勢下手術而承受身體壓力，這可能會增加手術的複雜性并影響患者的治療效果。
最近，VIOLET研究的結果被公布：503例NSCLC患者被随機配置設定至VATS（n＝247）或開放肺葉切除術（n＝256），主要終點是使用歐洲癌症研究與治療組織核心健康相關生活品質問卷（quality of life questionnaire core 30，QLQ-C30）進行5周時的身體功能評估，結果顯示：與開放手術組相比，VATS組的中位身體功能明顯更好，生活品質評分分别為73分和67分（MD＝4.65，95%CI為1.69～7.61，P＝ 0.008 9）；盡管VATS組術後漏氣和出血較多，但患者術後住院時間較短，出院和再入院後嚴重不良事件較少，疼痛也較少；随訪1年後無進展生存（progression-free survival，PFS）時間（HR＝0.74，95%CI為0.43～1.27）或總生存（overall survival，OS）時間（HR＝0.67，0.32～1.40）均相近[5]。
近年來，RATS已成為一種新的微創手術方法，為外科醫生提供三維光學、更廣泛的器械運動範圍和更先進的人體工程學[4]。對于胸外科手術，RATS已被證明可以提供一定的益處，但該技術仍存在争議，即安裝機器人裝置而導緻的高營運成本和更長的手術時間[6]。另外，對于RATS在發病率、死亡率、術後恢複、成本效益和長期安全性方面的優越性也一直存在争議。近期，一項對26項研究進行Meta分析的研究總共納入45 733例NSCLC患者（RATS組14 271例，VATS手術組31 462例），結果顯示：兩組患者在手術時間、并發症、惡性良性腫瘤大小、胸管持續時間、R0切除率、淋巴結采樣、5年OS率和複發率方面均相近；但RATS組圍手術期失血量顯著減少，轉為開放手術的比率較低，住院時間較短，淋巴結清掃有所改善，且5年無病生存（disease-free survival，DFS）率較高[7]。RVlob研究是一項單中心、開放标簽的前瞻性随機對照試驗，旨在比較RATS和VATS肺葉切除術的療效[8]。該研究共320例NSCLC患者入組，并随機配置設定接受RATS（n＝157）或VATS肺葉切除術（n＝163）；兩組的圍手術期結果相似，但RATS組清掃的淋巴結數量和N1淋巴結陽性率更高。RAVAL研究是一項正在進行的國際多中心随機對照試驗，用于對比RATS與VATS肺葉切除術的優劣[9]。該研究初步結果表明：RATS肺葉切除術是一種成本效益較高的治療方法，可以改善手術患者健康相關生活品質；此外，在RATS組中顯示了更多的淋巴結取樣量。不僅對于早期NSCLC，對于局部晚期NSCLC，多項研究也表明RATS是可行且有效的。例如：Baig等[10]對美國國家癌症資料庫進行了分析，包括N1、N2期淋巴結轉移或惡性良性腫瘤＞5 cm的NSCLC，所有患者均接受新輔助化療、放療，之後接受VATS或RATS治療；共入組9 512例患者（RATS組2 123例患者，VATS組8 389例患者），R0切除率、30 d死亡率、90 d死亡率和30 d再入院率方面兩組均相近，但VATS的開胸手術轉化率明顯高于RATS。另外一項研究也顯示，104例中央型NSCLC患者接受了RATS袖狀肺葉切除術5年DFS和OS率分别為67.9%和73.0%，RATS肺葉切除術對于中心型NSCLC患者可能是一種更有優勢的微創術式[11]。
1.2 亞肺葉切除術
随着計算機斷層成像（computed tomography，CT）篩查的普及和診斷方式的進步，越來越多的小尺寸結節和磨玻璃結節（ground glass nodules，GGO）為主的肺癌在早期被發現。亞肺葉切除術（包括楔形切除術和解剖性肺段切除術）是否能替代肺葉切除術成為這些小尺寸結節和GGO的标準手術術式，是近年來争論的焦點。2023年The New England Journalof Medicine上發表的1篇文章綜合分析了北美肺癌研究組、CALGB 140503、JCOG0802（Ⅲ期臨床多中心前瞻性随機性研究）的研究結果，建議将亞肺葉切除術的适應證擴大到早期NSCLC[12]。其中JCOG0802研究是在日本進行的多中心開放标簽Ⅲ期非劣效性研究，入組了1 106例臨床ⅠA期NSCLC患者，并随機配置設定接受肺葉切除術（n＝554）或肺段切除術（n＝552）；中位随訪時間為7.3年，肺段切除術組的5年OS率為94.3%（95%CI為92.1%～96.0%），肺葉切除術組的5年OS率為91.1%（95%CI為88.4%～93.2%）（非劣效性P＜0.000 1，優效性P＝0.008 2）；肺段切除術組的5年無複發生存率為88.0%（95%CI為85.0%～90.4%），肺葉切除術組的5年無複發生存率為87.9%（95%CI為84.8%～90.3%），兩組5年無複發生存率相近（P＝0.988 9）；肺段切除組的局部複發率約為肺葉切除組的2倍（10.5%∶5.4%）。對該研究結果成因分析如下：由于保留了更多的肺實質，肺段切除組的患者在出現局部複發或其他惡性或非惡性病變時，有機會接受更廣泛的治療，進而導緻更高的OS率。此外，還發現該研究中術後肺葉切除組患者比肺段切除組患者第1秒用力呼氣量平均減少了3.5%，這一結果有利于支援肺段切除術組，然而，這一差異并未達到研究中預先設定的10%臨床門檻值。該研究兩組患者術後并發症發生率相近，結論為肺段切除術應作為直徑≤2 cm，且實性成分＜50%的周圍型NSCLC患者的标準手術方式[13]。Altorki等[14]在The New England Journalof Medicine上報道了多中心Ⅲ期非劣效性研究的結果：納入的697例周圍型（T1aN0M0期）NSCLC患者被随機配置設定接受亞肺葉切除（楔形切除或肺段切除組，n＝340）或肺葉切除（n＝357），中位随訪7年後亞肺葉切除術的DFS并不劣于肺葉切除（HR＝1.01，90%CI為0.83～1.24），亞肺葉切除術後的5年OS率與肺葉切除術後相似（HR＝0.95，95%CI為0.72～1.26）；亞肺葉切除術後5年DFS率為63.6%（95%CI為57.9%～68.8%），肺葉切除術後5年DFS率為64.1%（95%CI，58.5%～69.0%）；亞肺葉切除術後5年OS率為80.3%（95%CI為75.5%～84.3%），肺葉切除術後5年OS率為78.9%（95%CI為74.1%～82.9%）；兩組患者局部或遠處複發發生率相近。是以，該研究得出結論，對臨床分期為T1aN0M0期NSCLC患者進行亞肺葉切除術的效果并不劣于肺葉切除術。
随着亞肺葉切除術的比例的增加，結節定位技術也發展得越來越迅猛，從傳統的彈簧圈定位到125I粒子定位，再到三維重建技術定位。2023年電磁導航支氣管鏡憑借指導診斷和染料标記技術而越來越受歡迎，可以通過它用CT建立患者肺部的虛拟三維模型，還可以對患者進行支氣管鏡檢查。基于術前CT掃描的虛拟三維氣道将支氣管鏡導航至目标病竈，然後将染料媒體注射到病竈附近。這種混合技術顯着減少了染料擴散和氣胸的發生，成為未來術前結節定位發展的新方向[15]。
2、圍手術期免疫治療的進展
免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的臨床應用徹底改變了晚期肺癌的治療。現已開發出多種抗體，可阻斷抑制性免疫檢查點程式性細胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）、程式性細胞死亡配體1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）和細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4。在免疫療法在晚期肺癌治療中取得的令人矚目的成果之後，接下來的邏輯是對非轉移性NSCLC患者嘗試ICIs的臨床應用，以提高早中期NSCLC治愈率并延長OS時間。
2023年，圍手術期ICIs治療的多項Ⅲ期研究的初步結果相繼公布，包括AEGEAN、Neotoarch、KEYNOTE-671、NADIM II研究（随機Ⅱ期試驗）。在這些研究中，與新輔助化療加安慰劑相比，新輔助ICIs聯合化療顯着改善了病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）率和主要病理緩解率以及無事件生存（event-free survival，EFS）率，以及某些試驗中的OS率。與CheckMate816研究結果類似，新輔助ICIs聯合化療後達pCR的患者比例較高，并且這些患者都獲得了較高的EFS率。是以，一個重要的臨床問題仍然是未達pCR患者術後輔助ICIs單藥治療是否有必要。在一些圍手術期ICIs試驗的亞組分析中，未達pCR患者ICIs聯合化療組的生存曲線明顯優于安慰劑組（至少與CheckMate816研究類似資料相比）。這些資料可能表明，新輔助ICIs聯合化療及後續手術切除後，一些NSCLC患者将從輔助ICIs單藥治療中受益。該研究結果進一步表明術前治療無法根除所有癌細胞的藥物可以在術後通過單藥治療根除癌細胞。這種生物學悖論應在未來的研究中進行更深入的探讨。IMpower010研究的術後含鉑雙藥化療後輔助阿替利珠單抗單藥治療的療效已經得到證明，多國及地區的診療指南也已經有相關推薦。2023年IMpower010研究的最新結果被公布：截至2022年4月18日，中位随訪時間45.3個月，阿替利珠單抗組507例患者中有127例（25%）死亡，最佳支援治療組498例患者中有124例（24.9%）死亡；中位OS時間在目标治療人群的無法估計（HR＝0.99，95%CI為0.78～1.28）；阿替利珠單抗最新研究結果報道的不良事件發生率與之前該研究公布的資料保持不變，495例患者中53例（10.7%）為3～4級，4例（0.8%）為5級。最新研究結果表明：PD-L1亞組分析中存在有利于阿替利珠單抗的積極趨勢，這主要是由PD-L1惡性良性腫瘤細胞≥50% Ⅱ～ⅢA期亞組驅動的，13個月的額外随訪後未觀察到新的安全信号，這些發現支援了NSCLC術後化療後輔助阿替利珠單抗治療的有效性及安全性[16]。
3、圍手術期靶向治療的進展
酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）在表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變的NSCLC治療中的引入顯著改善了局部晚期和轉移性疾病患者的生存時間，并且在接受手術切除的早期NSCLC患者中顯示出巨大的潛力。ADAURA研究是一項國際随機Ⅲ期臨床試驗，評估第3代TKI奧希替尼在完全切除的EGFR突變ⅠB～ⅢA期[美國癌症聯合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第7版分期）±标準輔助化療在NSCLC中的作用。2022年該研究公布的結果表明：是在682例患者中，與安慰劑相比，接受奧希替尼治療3年時2年DFS率顯著提高（89%∶52%；疾病複發或死亡的HR＝0.20，99%CI為0.14～0.30，P＜0.001）；治療2年時奧希替尼組98%患者和安慰劑組85%患者存活，無中樞神經系統相關不良事件（HR＝0.18，95%CI為0.10～0.33），奧希替尼輔助治療還使Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者亞組的疾病複發或死亡風險顯著降低83%（HR＝0.17，95%CI為0.11～0.26，P ＜0.001）[17]。2023年7月，該研究在The New England Journal of Medicine上發表了最新研究資料：Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者中，奧希替尼組的5年OS率為85%，安慰劑組的為73%（HR＝0.49，95%CI為0.33～0.73，P＜0.001）；在總體人群（ⅠB～ⅢA期疾病患者）中，奧希替尼組5年OS率為88%，安慰劑組的為78%（HR＝0.49，95%CI為0.34～0.70，P＜0.001）；出現一項新的嚴重不良事件，即與2019年新型冠狀病毒病相關的肺炎（研究者認為該事件與試驗方案無關，并且患者已完全康複）。該研究結果提示完全切除的攜帶有EGFR基因突變的、ⅠB～ⅢA期NSCLC患者輔助奧希替尼治療可以帶來顯著的總體生存益處[18]。
Ⅲ期NSCLC患者群體具有異質性，以及不同的分期特征和不同的治療選擇。盡管評估圍手術期新輔助和/或輔助EGFR-TKI療效的随機對照試驗可能會改變臨床實踐，但OS結果互相沖突，仍引起了人們的擔憂。現實世界中很少有研究考察接受圍手術期化療和EGFR-TKI治療EGFR突變Ⅲ期腺癌切除患者的生存結果。盡管許多研究評估了圍手術期EGFR-TKI的作用，但ⅠB～ⅢA期患者表現出預後的極大差異性，這可能會限制這些結果在可切除的Ⅲ期EGFR突變腺癌中的應用。2023年，一項真實世界的回顧性研究分析了2011年1月至2021年12月期間在大陸台灣省三級轉診中心切除的Ⅲ期（AJCC第8版分期）EGFR突變腺癌[19]。該研究共納入84例患者，其中63例接受了圍手術期化療，21例接受了圍手術期EGFR-TKI（包括一代及三代EGFR-TKI），圍手術期EGFR-TKI治療比圍手術期化療顯著延長了中位PFS時間（38.6個月∶14.2個月，P＝0.019）；在多變量分析中，隻有病理高危因素（包括淋巴結轉移、血管侵犯、髒層胸膜侵犯、神經侵犯）可預測較差的PFS時間，圍手術期化療患者比EGFR-TKI治療患者具有更長的中位OS時間（111.3個月∶50.2個月，P＜0.05），EGFR-TKI治療圍手術期患者是OS不良的獨立預測因素（HR＝3.76，95%CI為1.22～11.54），即盡管圍手術期化療導緻PFS較低，但OS更好。這與臨床通常的認知存在差異，雖然化療組中＞90%的患者在疾病進展後接受了EGFR-TKI治療，但EGFR-TKI組中僅有44.4%的患者接受了化療作為後續治療，這種低交叉率可能是導緻EGFR-TKI組OS較差的一個因素。另外，該研究還顯示EGFR-TKI組比化療組出現疾病進展的患者少（47.6%∶85.7%），但其中90%患者（9/10）死亡。然而，越來越多的證據表明新輔助EGFR-TKI對可切除NSCLC患者的潛在療效，這導緻了随機對照研究的設計，特别是Ⅱ期EMERGING-CTONG1103試驗和Ⅲ期NeoADAURA試驗。盡管NeoADAURA試驗的目的是評估新輔助奧希替尼聯合或不聯合化療的療效，但根據研究者對最優治療的選擇，允許使用奧希替尼或化療進行輔助全身治療。在EMERGING-CTONG 1103試驗中，患者被分為新輔助、輔助厄洛替尼組和化療組。這兩項研究均未明确區分新輔助治療和輔助治療，進而導緻了更普遍的“圍手術期”治療主張[20-21]。2023年EMERGING-CTONG 1103試驗中的生存分析表明，盡管PFS獲益，但其并未轉化為OS的差異[21]。此外，這項研究的局限性在于，化療組中隻有69.7%的患者在疾病進展後接受了後續的EGFR-TKI治療，這可能會混淆OS結果。之前的NEJ009研究認為，與單獨使用EGFR-TKI相比，EGFR突變NSCLC患者可以從化療和EGFR-TKI聯合治療中使OS獲益[22]。在ADAURA試驗中，對輔助化療獲益進行分層的亞組分析顯示，接受輔助化療患者的2年DFS優于未接受該治療的患者（HR為0.16∶0.23）[23]。是以，更多的圍手術期靶向藥物治療研究應被設計及實施來解釋這些差異和問題。
4、總結
2023年，随着NSCLC外科治療領域在微創手術技術的進步，圍手術期ICIs治療政策的優化，圍手術期分子靶向藥物治療政策的探索方面均有了新的成果和突破，期待在2024年NSCLC治療領域能有更令人驚喜的成果出現。
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