，從此你的世界多點科學~
大家·科技前沿MASTERS
丁顯廷
上海交通大學生物醫學工程學院特聘教授，國際合作交流處副處長
衆所周知，藥物在上市前的臨床試驗過程中，按傳統主要依賴動物模型完成大量的毒性、動力學及藥效評價。由于動物模型存在種屬差異性、倫理問題及冗長的實驗周期等問題，建立一種快速、高通量、自動化以及規避種屬差異的新型藥物篩選平台已經成為目前全球藥物研發的燃眉之急。
近來，人們已經逐漸意識到了微流控器官晶片，尤其是整合多個器官的模仿人體代謝途徑的微流控多器官晶片，能夠補充動物實驗對于醫學研究的價值：從基礎生物學研究到藥物開發和測試，微流控多器官晶片通過模拟人體微環境，結合細胞培養技術培養健康或患病的人體細胞或組織來補充動物實驗，驗證藥效和毒性，進而縮短臨床試驗的漫長周期。
什麼是微流控晶片呢？微流控晶片是一種以在微米尺度空間對流體進行操控為主要特征的科學技術，是科學和工程領域最酷的技術之一，它在生物、化學工程和醫學檢測領域的最前沿技術發展中發揮着重要作用。
目前，主流形式的微流控晶片是指把化學和生物等領域中涉及的樣品制備、反應、分離、檢測、細胞培養、分選、裂解等基本操作單元內建或基本內建到一塊幾平方厘米甚至更小的晶片上，由微通道形成網絡，以可控流體貫穿整個系統，用以實作正常化學、生物、材料、光學等不同實驗室的各種功能的一種技術。
2017年，科技部将微流控晶片定位為一種“颠覆性技術”，而微流控晶片中的重要分支——器官晶片——則被世界經濟論壇評為2016年世界“十大新興技術”之一。
由于具有成本更低、性能更好、資源占用更少和安全性更強的優勢，微流控晶片在日常生活中的應用非常廣泛：在微電子領域，手機和電腦中有非常多微小的晶片；在機械系統領域，不管是電動汽車還是油車，裡邊都有非常多的晶片；在生物化學領域，化學檢測以及化學物質的傳感均需要晶片；在醫學領域，如人造植入式耳蝸、心髒起搏器等都有非常多的晶片。
晶片的微型化不僅帶來了更安全和更環保的好處，還引領了內建化和系統化的工業革命。在這場工業革命中，我們不可避免地要提到其核心技術，我們把它叫作光刻蝕工藝，或者叫作光刻技術。光刻技術是一種用于微小尺度刻蝕的重要工藝。
下文介紹了微流控晶片的加工與制備，優勢和挑戰，以及微流控晶片在現實生活和工作中的應用。
微流控晶片的加工與制備我們為什麼一定要鼓勵把晶片做到更小，做到更微型，做到更內建呢？這是因為微型化的晶片有很多優勢，包括成本更低、性能更好、更節約、更安全以及更環保等。在這樣的背景下，微納加工學科（micromachining）應運而生，即利用類似內建電路和計算機晶片的工藝，将大型晶片逐漸變小，這個學科所用到的一些底層的技術和原理與內建電路和計算機的晶片是非常相似的，都是把大型晶片逐漸變小的一種工藝。在這個工藝背後形成的各種各樣的實體、化學、材料、生物等方面的知識統籌在一塊兒，形成了一個新的交叉學科，我們把它叫作微納加工學科。
在微納加工學科的引導下，在同樣的機關面積或者機關空間上，能夠高密度內建更多的晶片，使它的系統變得更智能、更內建、更具功能，這可能會引領下一代工業革命，即內建化和系統化的新工業革命。
在系統內建的過程中産生了一個新的名詞，即微機電系統（MEMS），或者叫微機械、微系統。就是在一個非常小的空間上能高密度地內建很多的晶片，使其具有一定的電學性能和機械性，進而變成一個具有複雜功能的系統。MEMS是一門綜合學科，學科交叉現象極其明顯，主要涉及微加工技術、機械學/固體聲波理論、熱流理論、電子學、生物學等等。MEMS器件的特征長度從1毫米到1微米（頭發的直徑大約是50微米）。
體積如此小且功能高度內建的裝置是如何制造出來的呢？MEMS的制造廣泛借鑒了內建電路中的光刻、刻蝕以及鍍膜等工藝。光刻是整個微加工工藝中技術難度最大，也是最為關鍵的技術步驟。光刻技術是一種利用光進行微小尺度刻蝕的工藝。它涉及光敏感材料、掩模闆和曝光系統。
光刻膠是一種光敏感材料，經曝光後可以被刻蝕，是以也稱為光緻抗蝕劑，受到光照後特性會發生改變，是微電子技術中微細圖形加工的關鍵材料之一，主要應用于電子工業和印刷工業。光刻膠有正膠和負膠之分：正膠經過曝光後，受到光照的部分變得容易溶解，經過顯影後被溶解，隻留下未受光照的部分形成圖形；而負膠卻恰恰相反，經過曝光後，受到光照的部分會變得不易溶解，經過顯影後留下光照部分形成圖形。掩模闆上有圖案，通過光透過後将圖案轉移到光刻膠上。曝光系統用于提供各種光強和波長的光。光刻工藝是較難攻克的技術之一，包括光刻膠工藝、掩模闆加工工藝和曝光系統工藝。
光刻工藝催生了一個大家經常聽到概念——摩爾定律。摩爾定律是由英特爾創始人之一戈登·摩爾（Gordon Moore）提出來的。其内容為：當價格不變時，內建電路上可容納的元器件的數目，約每隔18～24個月便會增加一倍，性能也将提升一倍。換言之，每一美元所能買到的電腦性能，将每隔18～24個月翻一倍以上。這一定律揭示了資訊技術進步的速度。盡管這種趨勢已經持續超過半個世紀，摩爾定律仍被認為是觀測或推測，而不是一個實體或自然法。摩爾定律表明了內建系統越來越小，性能越來越高的趨勢。MEMS則可以通過光刻技術實作性能提升。
圖1光刻技術的基本流程
如前所述，微晶片在許多領域有重要應用，如人工授精技術、微型齒輪加工技術等。那麼我們可能要問，晶片變小能做什麼？下面就是幾個典型的MEMS應用。
1）微鑷子：這是一個MEMS領域的經典應用，可以用于精确操作細胞，提高細胞活性。在現實生活中，我們可以通過人工授精技術來提高精子活性，提高輔助生殖過程的準确率和成功率。
2）微齒輪：微型齒輪加工技術使得機械部件更小、更輕便，進而降低能耗。
3）微機器人：微機器人驅動技術通過電壓控制材料形狀的變化，微小移動機器人，實作機器人爬行和驅動，這些技術的應用與創新為相關領域作出了重要貢獻。
4）微針：通過微針技術，可以制作細針密布的微針Ok繃，避免粗針注射的痛苦。此外，微針也可以作為傳感器，實時監測身體性能名額，提供補水和休息的提示，微針系統在治療和檢測方面具有廣泛的應用前景。
5）仿生傳感器：通過仿造蒲公英的系統，在檢測大氣物質和進行胃腸鏡檢查方面具有很大的優勢。這個小系統可以實作無線傳輸信号和拍照，使人類作業更加友善和安全。
微流控晶片加工的優勢和挑戰
從大到小的尺度變化帶來了內建性能、成本和加工時間的優勢，同時還可以使系統更便攜，功耗變得更小，并滿足批量生産要求。但在晶片從大到小的加工過程中會面臨多種技術挑戰，包括材料光學、機械力學、化學、流體學、溫度控制、電學和磁學等方面的一系列的不同。這種實體、化學、生物性質的不同，隻是我們的直覺，不能夠直接照搬到這個微小的世界中。這裡我們着重讨論在機械力學、生物學、實體學和流體學這四個方面，從大到小過程當中會發生一些什麼樣的改變。
機械力學
當世界坍塌到原來的1/10時，兩個物體之間的吸引力是如何變化的？通過分析萬有引力定律和尺寸效應的關系，可以得出結論：吸引力會正比于尺寸效應的4次方。當尺寸縮小1/10，互相的吸引力會迅速變得不重要。昆蟲可以舉起比自己重十倍的物體，而人類卻不能。這些現象都是由于尺寸效應引起的，說明尺寸效應非常重要。在晶片設計過程中，宏觀經驗不适用于微觀尺度，需要從頭積累。不同尺度的理化性質會改變，難以用宏觀直覺和常識進行設計。通過了解體積力、面力和線性力的變化規律，可以幫助設計師在微觀晶片中進行分離和設計。在微小尺度上，面力成為主導力，而體積力的效應可以忽略。是以，設計師需要考慮儲存效應和相對重要性的變化，以适應設計思路和理念。
生物學
當世界坍塌到原來的1/10時，代謝速度是如何變化的？這涉及生物學中代謝速率與尺寸效應的關系。能量代謝率與熱量損失速率相關，而能量耗散與面積相關，是以代謝速率與尺寸效應的2次方相關，品質與尺寸效應的3次方相關。克萊伯定律（Klieber's Law）證明了生物體的代謝速率和品質呈正比。是以，代謝速率随着動物尺寸的增大而增加，随着尺寸的減小而降低。
實體學
在實體學中，小物體受到表面張力的影響更大，而大物體則更容易沉入水中。了解尺寸效應可以幫助我們了解水上漂現象和縮放的小人國世界。
流體學
流體力學也是日常生活中重要的力學分支，涉及遊泳、飛行等與流體相關的活動。雷諾數是流體力學中一個重要的實體量，它由液體的密度、速度、尺寸和黏滞系數組成。雷諾數大于4000的流體系統稱為湍流系統，而小于2000的流體系統稱為微觀流體或層面流行。湍流系統會産生渦流，而微觀流體中的流體混合會變得困難。這樣的一種從宏觀到微觀的流體力學的改變，會給我們帶來什麼樣的好處呢？微流控晶片就是利用層流流體的性質，實作了精準的控制和預測流體走向。通過微流控晶片進行藥物組合的篩選實驗，可以更友善、準确地進行藥物效果評估，提高細胞利用效率，解決傳統實驗面臨的麻煩和限制。
圖2微流控晶片的實物圖
微流控晶片的應用
微流控晶片就是利用了微觀流體特性內建的晶片系統，是微流控技術實作的主要平台，也被稱為生物晶片、晶片實驗室。其裝置特征主要是容納流體的有效結構（通道、反應室和其他某些功能部件）至少在一個次元上為微米級尺度。由于微米級的結構，流體在其中顯示和産生了與宏觀尺度不同的特殊性能，是以也發展出了獨特的分析性能：
其具有液體流動可控、消耗試樣和試劑極少、分析速度成十上百倍地提高等特點，可以在幾分鐘甚至更短的時間内進行上百個樣品的同時分析，并且可以線上實作樣品的預處理及分析全過程。
微流控技術是微流控晶片的關鍵技術，指在微米級微管中精确操縱微量流體的技術，能将樣品反應、制備、分離、檢測等生化實驗的基本操作內建到很小的晶片上，具有高靈敏度、高內建、高通量、高效率等多種優勢。從微流控晶片的分析性能看，其未來的應用領域将十分廣泛，并且仍在不斷拓展之中，但目前的重點顯然是在生物醫學領域，可用于藥物合成分析、醫療體外診斷、仿生皮膚組織器官、單細胞分析、核酸分析、藥物篩選遞送等場景。除此之外，高通量藥物合成與篩選、環境監測、食品衛生、刑事科學及國防等方面也會成為重要的應用領域。現僅就微流控晶片在生物醫學領域的應用舉三個例子來闡明微流控晶片的巨大潛力。
圖3微流控晶片用于藥物組合優化和篩選的示意圖
組合藥物的篩選
微流控晶片可以實作藥物的混合和稀釋，形成濃度梯度。通過在晶片中放置病人自己的細胞，可以快速篩選出有效的藥物組合。實驗結果可以通過觀察細胞存活情況來判斷，進而确定最佳的藥物配比。這種組合藥物的篩選方法具有重要意義，為惡性良性腫瘤治療提供了新的思路。
循環惡性良性腫瘤細胞
微流控技術在篩查循環惡性良性腫瘤細胞方面具有簡便、精準的優勢。通過微流系統中的牽引力和離心力作用，不同類型的細胞可以分開，進而實作對循環惡性良性腫瘤細胞的計數。
人體器官晶片
微流控技術還可以模拟人體的循環系統，通過內建不同類型的細胞，在人體晶片中研究器官功能和藥物作用。2010年，哈佛大學唐納德·因格貝爾（Donald Ingber）等在《科學》（Science）雜志上發表的肺器官晶片是一種具有代表性的器官晶片。人體器官晶片可能讓我們擺脫動物實驗的倫理困擾。
雖然目前器官晶片的有效性和功能在取代真實器官方面還存在挑戰，但國内外的學者正在努力。人體器官很複雜，由多種細胞類型和三維結構組成，是以模拟真實器官是很大的難題。引入三維微流控系統和列印技術可能有助于解決這一問題。雖然現在還無法取代真實器官，但未來令人充滿信心。
結 語
總的來說，微流控晶片是一種通過微流控技術實作對微小體積流體精确操控的微型晶片。它具有體積小、成本低、實驗周期短、操作簡便等特點，可廣泛應用于生物醫學、環境監測、食品安全等領域。比如，微流體晶片技術可以在複雜系統中培養不同類型的細胞，形成多細胞群體，有望取代活體動物實驗；通過體外模拟個性化的疾病模型，可以進行個體化的藥物篩選等。随着技術的發展，微流控晶片将越來越多地應用于各個領域，并實作更高的內建化和智能化水準。然而不可否認的是，在将晶片應用于臨床前，還需要克服晶片加工中實體學、機械力學、流體學和生物學等方面挑戰。
未來十年、二十年内，微流控晶片注定成為一種被深度産業化的科學技術，世界範圍内微流控晶片的科學研究及産業競争也将日趨激烈。
中國被認為是在微流控晶片領域研究水準較高的國家之一，但國内的微流控晶片産業仍處于起步階段，僅有為數不多的微流控産品面世，遠落後于歐美等發達國家。盡管如此，我們也欣喜地發現，近年來中國開始有越來越多的微流控技術專家、市場化專業人士，以及科研院校、企事業機關、投資機構關注并投身于微流控晶片産業化。我們有理由相信，微流控晶片在中國将成功産業化。
-本文根據筆者在上海市科學技術普及志願者協會主辦的“海上科普講壇”上的報告撰寫而成，刊載在《世界科學》雜志2024年7月期“大家·科技前沿“欄目-
END
《世界科學》雜志版在售中 歡迎訂閱
月刊定價15元/期
全年訂閱價180元
訂閱方式一：
“雜志鋪”訂閱有折扣～
訂閱方式二：
全國各地郵局訂閱。郵發代号：4-263
訂閱方式三：
機構訂閱，請撥打
021-53300839；
021-53300838
推薦閱讀
劉晨光：合成生物學正扮演“造物主” | 大家
陶虎：腦機接口，身體邊界的消失 | 大家
藍海制綠氫，未來已來︱大家
李波：生活中的傳感器｜大家
胡金波論“氟化學”：小元素裡有大世界︱大家