動脈粥樣硬化被認為是一種脂蛋白驅動的慢性炎性疾病，涉及多種細胞類型的病理激活，包括免疫細胞（如T細胞和巨噬細胞）、平滑肌細胞（SMCs）和内皮細胞。近年來，越來越多的證據表明，SMCs向其他細胞類型的轉變（即表型轉換）在動脈粥樣硬化發展和并發症預防中發揮着重要作用，但在此過程中SMCs和SMCs衍生細胞（SDCs）到底發揮了什麼樣的作用尚未完全明确。
近日，Circulation發表的一項研究發現，動脈粥樣硬化尤其是SMCs表型轉換和惡性良性腫瘤細胞生物學之間具有驚人的相似之處，認為動脈粥樣硬化是一種SMCs驅動的惡性良性腫瘤樣疾病，為基于機制的動脈粥樣硬化防治開辟了新道路。
動脈粥樣硬化，一種惡性良性腫瘤樣疾病？
本研究應用SMCs譜系追蹤小鼠和人體組織，并應用包括分子、細胞、組織學、計算、人類遺傳學和藥理學等一系列方法，探究了SMCs和SDCs在動脈粥樣硬化中的特征。
研究結果顯示，小鼠和人類動脈粥樣硬化中的SDCs表現出多種惡性良性腫瘤細胞樣特征，包括基因組不穩定、逃避衰老、過度增殖、抗細胞凋亡、侵襲性和全面的惡性良性腫瘤相關基因調控網絡的激活。
SMCs中緻癌突變體Kras G12D的特異性表達加速了SMCs表型轉換，并加劇動脈粥樣硬化。
此外，研究還提供了概念證明，尼拉帕尼（niraparib）——一種靶向DNA損傷修複的抗惡性良性腫瘤藥物，可在小鼠模型中減輕動脈粥樣硬化進展并誘導晚期疾病病變消退。
“動脈粥樣硬化惡性良性腫瘤學”概念提出，指明ASCVD基礎和轉化研究新方向
其實 ，早在20年前就有學者假設動脈粥樣硬化是動脈壁的一種惡性良性腫瘤樣狀态，既往相關研究也提示，動脈粥樣硬化和惡性良性腫瘤之間可能存在共同的分子機制。近年來，越來越多的證據也表明，SMCs驅動動脈粥樣硬化的發生，并通過表型轉換，在病變中占據主導地位。
鑒于在動脈粥樣硬化中SMCs轉換與惡性良性腫瘤生物學在基因組不穩定性、疾病調控及靶向DNA損傷修複的抗癌治療等方面具有廣泛的共同之處，以及最近出現的克隆性造血病的動脈粥樣硬化機制，本研究提出“動脈粥樣硬化惡性良性腫瘤學”的綜合概念，作為動脈粥樣硬化新心血管疾病基礎研究和轉化研究的新方向。
圖1 “動脈粥樣硬化惡性良性腫瘤學”的概念模型注：A.動脈粥樣硬化中的SDCs表現出多種惡性良性腫瘤細胞樣特征，包括基因組不穩定性、持續的增殖能力、抗細胞凋亡、侵襲性和惡性良性腫瘤幹細胞樣特征。在SDCs中激活全面的惡性良性腫瘤相關基因調控網絡。緻癌突變（如Kras G12D）能加速SMCs表型轉變并惡化動脈粥樣硬化。一些癌症化療藥物（如niraparib）或可預防/治療動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）。B.一種廣泛的“動脈粥樣硬化惡性良性腫瘤學”概念模型被提出，髓樣細胞中的體細胞基因突變（不确定潛能的克隆性造血）和具有DNA損傷/體細胞基因突變的血管SMCs可能解釋細胞擴張并協同驅動動脈粥樣硬化的進展。
基于動脈粥樣硬化機制，開辟防治新路徑
本研究通過發現小鼠和人類動脈粥樣硬化中廣泛的基因組不穩定性，進一步推進既往DNA損傷在動脈粥樣硬化病變中的研究。與既往研究一緻，本研究提示基因組不穩定似乎并不主要促進SMCs衰老，而是SMCs轉變為SDCs細胞的一種驅動因素。
此外，研究還顯示SMCs對緻癌基因KrasG12D的條件表達促進氧化DNA損傷，在小鼠中加快SMCs表型轉換，并加劇動脈粥樣硬化。近期的研究也提示，攜帶DNA損傷和體細胞突變的各種細胞或可調節疾病進展和臨床心血管事件的複雜細胞間互相作用。未來，全面評估動脈粥樣硬化病變中非髓樣細胞（如SMC/SDC、内皮細胞和成纖維細胞）中的體細胞突變至關重要。
本研究提示，SMCs轉化與惡性良性腫瘤發生之間具有廣泛的相似之處，提示某些化療方法可能對動脈粥樣硬化具有防治作用。在這種情況下，某些抗癌治療政策，包括增強巨噬細胞吞噬（如抗CD47抗體、siRNAs）和抑制細胞增殖（如ATRA），已顯示出較好的動脈保護作用。一種靶向DNA損傷修複的抗惡性良性腫瘤藥物尼拉帕尼，或可在小鼠模型中減輕動脈粥樣硬化進展并誘導晚期疾病病變消退，具有防治動脈粥樣硬化的療效。
靶向KRASG12C突變而非KRASG12D突變的選擇性抑制劑sotorasib，對平滑肌細胞增殖影響很小。一些抗癌治療，包括免疫檢查點抑制劑（如靶向PD1/PD-L1）可以通過刺激細胞毒性T細胞分泌緻動脈粥樣硬化細胞因子增加心血管疾病風險。不同類型抗癌治療産生的互相沖突作用，或可反映動脈粥樣硬化中特定細胞類型（如T細胞、巨噬細胞和SMCs/SDCs）的不同分子作用，進而影響了臨床并發症風險。
此外，在考慮将抗惡性良性腫瘤治療用于ASCVD轉化應用時，每種抗惡性良性腫瘤治療政策均應謹慎進行臨床前評估，包括副作用、安全性和有效性等。關注動脈粥樣硬化和惡性良性腫瘤之間互通的基因（如KRAS）和分子（如表皮生長因子受體信号通路）途徑，同時定義動脈粥樣硬化中獨特的分子和細胞過程，将揭示哪些抗惡性良性腫瘤治療模式或代表ASCVD的靶向幹預時機，尤其是對于那些進行降脂治療後仍有較大殘餘風險的患者。
醫脈通編譯自：Pan H, Ho SE, Xue C, et al. Atherosclerosis Is a Smooth Muscle Cell-Driven Tumor-Like Disease. Circulation. 2024 Apr 30.
非常感謝您對醫脈通心血管平台的關注和支援，請幫助我們完成以下調研。
再次感謝您抽出寶貴時間參與我們的調研!如果您對“醫脈通心血管”有任何意見或建議，歡迎您在下方留言。
醫脈通是專業的線上醫生平台，“感覺世界醫學脈搏，助力中國臨床決策”是平台的使命。醫脈通旗下擁有「臨床指南」「用藥參考」「醫學文獻王」「醫知源」「e研通」「e脈播」等系列産品，全面滿足醫學工作者臨床決策、擷取新知及提升科研效率等方面的需求。