动脉粥样硬化被认为是一种脂蛋白驱动的慢性炎性疾病，涉及多种细胞类型的病理激活，包括免疫细胞（如T细胞和巨噬细胞）、平滑肌细胞（SMCs）和内皮细胞。近年来，越来越多的证据表明，SMCs向其他细胞类型的转变（即表型转换）在动脉粥样硬化发展和并发症预防中发挥着重要作用，但在此过程中SMCs和SMCs衍生细胞（SDCs）到底发挥了什么样的作用尚未完全明确。
近日，Circulation发表的一项研究发现，动脉粥样硬化尤其是SMCs表型转换和肿瘤细胞生物学之间具有惊人的相似之处，认为动脉粥样硬化是一种SMCs驱动的肿瘤样疾病，为基于机制的动脉粥样硬化防治开辟了新道路。
动脉粥样硬化，一种肿瘤样疾病？
本研究应用SMCs谱系追踪小鼠和人体组织，并应用包括分子、细胞、组织学、计算、人类遗传学和药理学等一系列方法，探究了SMCs和SDCs在动脉粥样硬化中的特征。
研究结果显示，小鼠和人类动脉粥样硬化中的SDCs表现出多种肿瘤细胞样特征，包括基因组不稳定、逃避衰老、过度增殖、抗细胞凋亡、侵袭性和全面的肿瘤相关基因调控网络的激活。
SMCs中致癌突变体Kras G12D的特异性表达加速了SMCs表型转换，并加剧动脉粥样硬化。
此外，研究还提供了概念证明，尼拉帕尼（niraparib）——一种靶向DNA损伤修复的抗肿瘤药物，可在小鼠模型中减轻动脉粥样硬化进展并诱导晚期疾病病变消退。
“动脉粥样硬化肿瘤学”概念提出，指明ASCVD基础和转化研究新方向
其实 ，早在20年前就有学者假设动脉粥样硬化是动脉壁的一种肿瘤样状态，既往相关研究也提示，动脉粥样硬化和肿瘤之间可能存在共同的分子机制。近年来，越来越多的证据也表明，SMCs驱动动脉粥样硬化的发生，并通过表型转换，在病变中占据主导地位。
鉴于在动脉粥样硬化中SMCs转换与肿瘤生物学在基因组不稳定性、疾病调控及靶向DNA损伤修复的抗癌治疗等方面具有广泛的共同之处，以及最近出现的克隆性造血病的动脉粥样硬化机制，本研究提出“动脉粥样硬化肿瘤学”的综合概念，作为动脉粥样硬化新心血管疾病基础研究和转化研究的新方向。
图1 “动脉粥样硬化肿瘤学”的概念模型注：A.动脉粥样硬化中的SDCs表现出多种肿瘤细胞样特征，包括基因组不稳定性、持续的增殖能力、抗细胞凋亡、侵袭性和肿瘤干细胞样特征。在SDCs中激活全面的肿瘤相关基因调控网络。致癌突变（如Kras G12D）能加速SMCs表型转变并恶化动脉粥样硬化。一些癌症化疗药物（如niraparib）或可预防/治疗动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。B.一种广泛的“动脉粥样硬化肿瘤学”概念模型被提出，髓样细胞中的体细胞基因突变（不确定潜能的克隆性造血）和具有DNA损伤/体细胞基因突变的血管SMCs可能解释细胞扩张并协同驱动动脉粥样硬化的进展。
基于动脉粥样硬化机制，开辟防治新路径
本研究通过发现小鼠和人类动脉粥样硬化中广泛的基因组不稳定性，进一步推进既往DNA损伤在动脉粥样硬化病变中的研究。与既往研究一致，本研究提示基因组不稳定似乎并不主要促进SMCs衰老，而是SMCs转变为SDCs细胞的一种驱动因素。
此外，研究还显示SMCs对致癌基因KrasG12D的条件表达促进氧化DNA损伤，在小鼠中加快SMCs表型转换，并加剧动脉粥样硬化。近期的研究也提示，携带DNA损伤和体细胞突变的各种细胞或可调节疾病进展和临床心血管事件的复杂细胞间相互作用。未来，全面评估动脉粥样硬化病变中非髓样细胞（如SMC/SDC、内皮细胞和成纤维细胞）中的体细胞突变至关重要。
本研究提示，SMCs转化与肿瘤发生之间具有广泛的相似之处，提示某些化疗方法可能对动脉粥样硬化具有防治作用。在这种情况下，某些抗癌治疗策略，包括增强巨噬细胞吞噬（如抗CD47抗体、siRNAs）和抑制细胞增殖（如ATRA），已显示出较好的动脉保护作用。一种靶向DNA损伤修复的抗肿瘤药物尼拉帕尼，或可在小鼠模型中减轻动脉粥样硬化进展并诱导晚期疾病病变消退，具有防治动脉粥样硬化的疗效。
靶向KRASG12C突变而非KRASG12D突变的选择性抑制剂sotorasib，对平滑肌细胞增殖影响很小。一些抗癌治疗，包括免疫检查点抑制剂（如靶向PD1/PD-L1）可以通过刺激细胞毒性T细胞分泌致动脉粥样硬化细胞因子增加心血管疾病风险。不同类型抗癌治疗产生的相互矛盾作用，或可反映动脉粥样硬化中特定细胞类型（如T细胞、巨噬细胞和SMCs/SDCs）的不同分子作用，从而影响了临床并发症风险。
此外，在考虑将抗肿瘤治疗用于ASCVD转化应用时，每种抗肿瘤治疗策略均应谨慎进行临床前评估，包括副作用、安全性和有效性等。关注动脉粥样硬化和肿瘤之间互通的基因（如KRAS）和分子（如表皮生长因子受体信号通路）途径，同时定义动脉粥样硬化中独特的分子和细胞过程，将揭示哪些抗肿瘤治疗模式或代表ASCVD的靶向干预时机，尤其是对于那些进行降脂治疗后仍有较大残余风险的患者。
医脉通编译自：Pan H, Ho SE, Xue C, et al. Atherosclerosis Is a Smooth Muscle Cell-Driven Tumor-Like Disease. Circulation. 2024 Apr 30.
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