編者按：【專家組稿】以匠心，敬初心。本期組稿由中山大學惡性良性腫瘤防治中心曹新平教授擔任執行主編，特邀宮頸癌領域專家進行學術觀點分享，共計2期，以供交流。
第一期
執行主編：曹新平教授
題目：晚期或複發轉移宮頸癌藥物治療的曆史程序
作者：曹新平 呂曉娟 中山大學惡性良性腫瘤醫院/浙江省惡性良性腫瘤醫院
專家簡介
曹新平 教授
中山大學惡性良性腫瘤醫院
醫學博士、主任醫師、主診教授、臨床大PI、博士後合作導師
中國抗癌協會理事會理事
中國抗癌協會近距離放療專委會主任委員
中華醫學會放射惡性良性腫瘤治療學分會近距離治療學組副組長
中國醫師協會近距離放療學組副組長
國家癌症中心國家惡性良性腫瘤質控中心宮頸癌質控委員會委員
中國研究型醫院學會精準醫學與惡性良性腫瘤MDT專業委員會婦科惡性良性腫瘤學組學術專家
中華醫學會廣東省放射惡性良性腫瘤分會近距離放療學組組長
廣東省健康管理學會婦瘤MDT專委會副主任委員
廣州市抗癌協會放射治療分會副主任委員
北京大學醫學部客座教授
呂曉娟 教授
浙江省惡性良性腫瘤醫院婦瘤放療科副主任
副主任醫師、惡性良性腫瘤學博士、碩士生導師
中國抗癌協會青年理事會理事
中國抗癌協會近距離專委會青年委員
中國抗癌協會中西整合宮頸癌專委會委員
中國抗癌協會宮頸癌整合防篩專委會委員
浙江省醫學會婦科惡性良性腫瘤分會委員
浙江省康複醫學會婦科惡性良性腫瘤分會秘書
晚期或複發轉移宮頸癌的主要治療手段為藥物治療，部分患者可聯合局部治療，包括手術、放療、射頻消融及粒子治療等。藥物治療從最開始的單藥化學治療，發展到聯合藥物化學治療，再到靶向治療以及目前免疫治療的加入，經曆的巨大的曆史演變，患者的治療療效逐漸得到提升，生存時間也顯著獲得了延長。
單藥化療：上世紀80年代，諸多研究者對比了多種化療藥物在晚期複發轉移宮頸癌中的療效和副作用，美國婦科惡性良性腫瘤協作組（GOG）64研究中發現順鉑單藥是所有化療藥物中對宮頸癌有效率最高的藥物，而其毒副作用可耐受。這就奠定了順鉑在宮頸癌藥物治療中的重要地位，見下表。
單藥化療在宮頸癌中的療效
聯合化療：由于順鉑單藥治療的療效有限，後續研究者逐漸開始探索順鉑為基礎的聯合藥物治療，包括：順鉑聯合紫杉醇、順鉑聯合拓撲替康、順鉑聯合異環磷酰胺等，在這些聯合方案中，GOG169首先證明了順鉑聯合紫杉醇的聯合方案優于單藥順鉑，GOG204又進一步對比了多種順鉑為基礎的聯合方案之間療效差異，發現順鉑聯合紫杉醇優于順鉑聯合拓撲替康、順鉑聯合吉西他濱、順鉑聯合長春瑞濱，這兩大臨床研究奠定了順鉑聯合紫杉醇在晚期複發轉移性宮頸癌中的重要地位。在化療時代，晚期複發轉移性宮頸癌指南首先推薦的一線化療方案就是順鉑聯合紫杉醇。但對于無法耐受順鉑的宮頸癌患者，我們應該選擇何種方案呢，日本的JGOG 0505研究進行了卡鉑聯合紫杉醇對比順鉑聯合紫杉醇的非劣性研究發現卡鉑聯合紫杉醇的療效不差于順鉑聯合紫杉醇，是以指南推薦，對于順鉑不能耐受的患者可以考慮卡鉑來代替。
聯合化療在宮頸癌中的療效
靶向治療：2009年GOG 227的研究結果發現，提示貝伐單抗單藥在晚期複發轉移宮頸癌的二線以及後線應用中有%的有效率，中位無進展生存時間（PFS）為3.4月，中位生存時間(OS)為7.3個月，2015年NCCN指南推薦單藥貝伐單抗可進行宮頸癌治療的二線用藥。貝伐單抗在宮頸癌二線應用中取得一定療效後，GOG240進行了一線聯合化療的研究，化療方案有兩種：順鉑+紫杉醇、拓撲替康+紫杉醇，兩種化療方案分别對比了聯合貝伐單抗及不聯合貝伐單抗的療效及毒副反應，發現兩種化療方案聯合貝伐單抗均顯著改善患者的OS和PFS。此研究奠定了貝伐單抗聯合化療藥物在宮頸癌治療中的地位，也很快獲得NCCN的推薦。靶向治療時代，貝伐單抗與TP/TC化療方案的聯合為複發或轉移性宮頸癌的一線治療首選方案，單藥貝伐單抗作為二線可選方案。
貝伐單抗在宮頸癌中的關鍵研究
免疫治療：免疫治療是本世紀抗惡性良性腫瘤藥物治療的巨大進展，大部分宮頸癌是HPV相關性宮頸癌，為免疫熱惡性良性腫瘤，PD-L1的表達率高達70%-90%，單藥免疫治療在宮頸癌的二線以及後線應用中均有一定的療效，單藥帕姆單藥在PD-L1陽性宮頸癌中的有效率為17%，單藥那武單抗有效率為26.3%，是以NCCN指南首先推薦了免疫治療單藥在宮頸癌二線人群中的應用，但要求有分子靶标：PD-L1陽性，或者MSI-H或者TMB-H的人群。在二線應用中取得一定療效後，免疫治療進一步向一線應用進軍，KEYNOTE826研究對比了紫杉醇+順鉑/卡鉑±貝伐單抗聯合帕姆單抗及未聯合帕姆單抗的療效，發現帕姆單抗聯合标準治療顯著改善一線宮頸癌客觀緩解率（ORR）：65.9% vs 50.8%,顯著提高總OS: 18.0月 vs 10.4月。随即得到專家認可，NCCN指南将晚期複發轉移宮頸癌的一線藥物治療推薦方案中加入了：紫杉醇+順鉑/卡鉑±貝伐單抗聯合帕姆單抗（對PD-L1陽性人群）。另外國産藥物賽帕利單抗（PD-1抑制劑）、卡度尼利單抗（PD-1\CTLA-4雙免疫檢查點抑制劑）在宮頸癌二線單免應用中均取得了不錯了療效，目前已獲批宮頸癌二線應用适應征。
ADC藥物：随着藥物治療的發展，抗體藥物偶聯物（ADC）藥物的研究和應用逐漸開展在晚期複發轉移性宮頸癌中初露頭角。ADC是通過一個化學鍊将具有生物活性的小分子藥物連接配接到單抗上，單抗作為載體将小分子藥物靶向運輸到目标細胞中，是一種靶向抗惡性良性腫瘤藥物。ADC藥物的應用要求患者體記憶體在相應的靶點。目前在宮頸癌的進入指南，取得FDA準許的藥物是維替索妥尤單抗（Tisotumab vedotin，TV），以組織因子作為靶标的抗體偶聯藥物，攜帶的是微管蛋白抑制劑。InnovaTV 204研究納入101例複發性或轉移性宮頸癌患者，這些患者先前接受過至少2種療法治療，結果顯示TV治療的ORR為24%，疾病控制率DCR為72%。另外TV聯合化療、TV聯合免疫治療的研究也在火熱進行中。
宮頸癌藥物治療曆史程序：一線用藥
藥物治療現狀：目前晚期複發轉移性宮頸癌一線藥物治療優先推薦方案是：TP/TC±貝伐單抗+帕姆單抗（PD-L1陽性人群），陰性人群仍然是：TP/TC±貝伐單抗。二線方案優先推薦的是：帕姆單抗/那武單抗（PD-L1陽性人群），其他推薦為：二線化療藥物，單藥貝伐單抗，TV組織因子。目前還有諸多臨床研究在晚期複發轉移宮頸癌二線應用中進行探索：靶向藥物聯合免疫藥物，靶向藥物聯合二線化療藥物，免疫藥物聯合二線化療藥物，TV聯合免疫，TV聯合化療等，未來将有更多的晚期複發轉移性宮頸癌的藥物方案進入指南推薦，進一步提高患者的療效，延長患者的生存時間。新藥不斷研發和用于臨床，提高了晚期或者複發宮頸癌患者的生存期，并且，毒副作用也大大降低，給廣大患者帶了了福音，但是，依靠藥物達到根治還無法實作，目前，藥物的完全緩解率非常低，藥物根治的路還是遙遙無期。
NCCN指南中宮頸癌藥物治療推薦
CSCO指南
組稿/審校:
中國抗癌協會近距離放療專委會主任委員 曹新平
中國抗癌協會近距離放療專委會青年委員 呂曉娟
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