引言
盡管骨髓增殖性惡性良性腫瘤(MPNs)的驅動基因突變已被發現，但MPNs的分子發病機制仍不完全清楚。
2024年4月6日，中國醫學科學院/北京協和醫學院馬小彤、程濤、肖志堅及張磊共同通訊在Nature Communications發表題為“Gadd45g insufficiency drives the pathogenesis of myeloproliferative neoplasms”的研究論文，該研究證明生長停滞和DNA損傷誘導的γ（GADD45g）在MPN患者中的表達水準顯著降低，并且JAK2V617F突變群組蛋白去乙酰化導緻其表達降低。
GADD45g的下調在人MPN細胞中起惡性良性腫瘤促進作用。僅鼠造血系統中的Gadd45g功能不全就導緻偏向髓樣造血幹細胞的生長和自我更新能力顯着增強，以及類似于MPN的表型的發展。在機制上，GADD45g不足的緻病作用是通過激活RAC2, PAK1和PI3K-AKT信号通路介導的。這些資料表明GADD45g缺乏是MPN的一種新的緻病因素。
骨髓增生性惡性良性腫瘤（MPN）是影響骨髓系細胞的造血幹細胞（HSC）疾病。經典費城陰性 MPN PhMPN）的特征是一個或多個成熟髓系血細胞譜系的輸出過多，包括真性紅細胞增多症（PV）、原發性血小闆增多症（ET）和原發性骨髓纖維化（PMF）。JAK2、CALR和MPL的突變，稱為“驅動突變”，發生在超過95%的MPN患者中，導緻JAK-STAT信号通路的組成型激活，然後引發疾病。此外，在MPN患者中，已發現與表觀遺傳調控、轉錄控制和剪接機相關的基因中同時發生的體細胞突變，先于驅動突變獲得并導緻疾病進展。其中，ASXL1、DNMT3A和TET2在整個MPNs頻譜中超過5%的患者樣本中處于相對較高的頻率。目前的治療已顯示出減少脾腫大和改善MPN患者症狀的益處。然而，它們不能有效地根除MPNs幹細胞，并且分子反應是可變的和不可預測的。更好地了解MPN的發病機制可能為開發有效的治療方法提供新的靶點。編碼小（18 kDa）核/細胞質蛋白的GADD45基因家族（GADD45a、GADD45b 和GADD45g）是應激傳感器。之前的研究表明，GADD45g在急性髓系白血病（AML）患者中優先沉默，其上調發揮選擇性和有效的抗白血病作用。然而，GADD45g是否在MPN的發展中發揮作用仍然未知。該研究發現GADD45g表達在MPN患者中顯著降低，并且與較高的克隆生成潛力和發炎細胞因子産生呈負相關。僅缺乏Gadd45g就足以引起小鼠的MPN。GADD45g不足通過激活RAC2-PAK1-PI3K-AKT信号通路發揮惡性良性腫瘤促進活性。最常見的驅動突變JAK2V617F群組蛋白去乙酰化與 MPN 中的GADD45g 沉默有關。該研究首次證明了GADD45g不足在MPNs中的緻病作用。
降低人MPNs細胞中GADD45g的表達具有促進惡性良性腫瘤的功能（Credit: Nature Communications）
綜上所述，本研究首次證明了GADD45g不足是MPN的一個新的緻病因子，通過激活RAC2-PAK1-PI3K-AKT級聯發揮作用。GADD45g在MPN中的低表達與JAK2V617F突變群組蛋白去乙酰化有關。該研究建立的Gadd45g缺失小鼠模型不僅為揭示疾病發生發展的分子基礎提供了一個有價值的平台，而且為患者開發新的治療方法提供了一個有價值的平台。
原文連結
https://doi.org/10.1038/s41467-024-47297-2
責編|探索君
排版|探索君
文章來源|“iNature”
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