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作者：Jerry
導讀：先天感受器啟動I型幹擾素(IFN-I)和促炎細胞因子的産生，以保護宿主免受病毒感染。已經确定了幾種主要誘導IFN-I産生的先天核感受器。是否存在主要誘導促炎細胞因子産生的先天核感受器仍有待确定。
近日，中國醫學科學院北京協和醫學院/南開大學曹雪濤院士團隊在《Nature Communications》 發表了題為“Nuclear RPSA senses viral nucleic acids to promote the innate inflammatory response”的研究論文，該研究通過功能篩選，發現40S核糖體蛋白SA (RPSA)是一種識别病毒核酸并在抗病毒先天免疫中主要促進促炎細胞因子基因表達的核蛋白。
https://www.nature.com/articles/s41467-023-43784-0#Bib1
研究背景
01
宿主細胞表達各種固有感受器來識别病毒核酸，進而觸發固有信号級聯。據報道，細胞質中的一些固有感受器識别病毒核酸後，通過聯合啟動I型幹擾素(IFN-I)和促炎細胞因子的表達來激活固有免疫應答。這些胞質固有感受器包括環GMP-AMP合酶(cGAS)、toll樣受體-9 (TLR-9)、Z-DNA結合蛋白1 (ZBP1)、幹擾素γ誘導蛋白16 (IFI16)、解旋酶C結構域誘導的幹擾素1 (MDA5)和維甲酸誘導基因I (RIG-I)。一些核酸傳感器，如cGAS和RIG-I，也被發現易位到細胞核中，啟動針對病毒感染的固有免疫反應。在之前的研究中，研究人員報道了核不均一核糖核蛋白A2/B1 (hnRNPA2B1)作為一種核DNA感受器，在DNA病毒感染後誘導IFN-I的反應。然而，病毒核酸是否以及如何在細胞核内被識别，進而選擇性地誘導促炎細胞因子基因的轉錄，進而增強抗病毒固有應答仍是很大程度上未知的。
發炎對宿主抵抗病毒感染是必不可少的。一旦識别入侵的病毒，固有免疫系統可以啟動NF-κB等發炎信号通路或NLRP3、AIM2等發炎小體反應來激活抗病毒發炎反應。在急性乙型肝炎病毒(HBV)感染中，DNA病毒通常誘導I/III型幹擾素和ISGs表達不足，但誘導促炎細胞因子表達，據報道，促炎細胞因子以幹擾素非依賴性方式抑制HBV感染，并降低宿主易感性。此外，促炎細胞因子通過誘導效應性淋巴細胞活化和募集中性粒細胞來清除病毒感染。
研究發現
02
蛋白質的翻譯後修飾(PTM)，特别是磷酸化、乙酰化和泛素化，對模式識别受體(PRR)依賴性發炎反應有不同的影響。一旦檢測到病毒DNA, hnRNPA2B1在Arg226位點去甲基化，随後啟動IFN-β表達。IFI16乙酰化是其炎性小體激活和IFN-β産生的先天反應所必需的。HDAC6介導的rig - 1去乙酰化對其病毒RNA傳感活性至關重要。研究人員發現，HSV-1感染誘導酪氨酸204上RPSA的磷酸化對于促進促炎細胞因子的表達至關重要，但負責這種磷酸化的磷酸激酶仍有待确定。重要的是，即使細胞内沒有病毒核酸存在，RPSA在Y204上的構成激活也促進了Il-1b的表達并增強了SMARCA5的結合。這表明這個關鍵的PTM對于RPSA觸發靶基因位點的表觀遺傳修飾至關重要，但可能不負責感覺病毒核酸。迫切需要闡明RPSA如何感覺核酸的潛在機制。
核RPSA感覺病毒核酸并加速HSV-1感染後促炎細胞因子的表達
表觀遺傳調控是控制發炎細胞因子表達的重要途徑，已成為發炎相關疾病的幹預政策。ISWI複合體ATP依賴性地動員核小體并重塑染色質，進而調節靶基因的轉錄。ISWI複合物已被證明可增強NF-κB轉錄活性，進而在病毒感染後的惡性良性腫瘤生長和促炎細胞因子的表達中發揮重要作用。核基質蛋白支架附着因子A (SAFA)在識别病毒RNA後與ISWI染色質重塑複合體互相作用，随後改善幹擾素和促炎細胞因子基因增強子和超增強子區域的染色質可及性。本研究發現，SMARCA5複合體錨定在促炎基因啟動子上，并在表觀遺傳上增強基因表達，RPSA是必需的，這突出了染色質修飾劑與先天免疫應答之間的串擾機制。RPSA、NF-κB和SMARCA5互相作用的結構基礎值得進一步研究。此外，RPSA是否影響其他DNA順式調控元件(如增強子或超增強子)的染色質可及性仍有待進一步闡明。
核糖體蛋白參與病毒基因的複制、轉錄和病毒蛋白的翻譯，在病毒感染過程中發揮重要作用。此外，核糖體蛋白已被證明參與抗病毒先天免疫信号通路的調節。RPSA也被稱為37/67-kDa層粘連蛋白受體，已被發現與多種疾病有關，包括感染、惡性良性腫瘤和神經退行性疾病。RPSA突變也可導緻先天性脾功能不全，說明了RPSA在組織分化中的作用。RPSA的細胞核和核仁定位較早。據報道，RPSA可以将DNA損傷修複蛋白RNF8(環指蛋白8)和BRCA1(乳腺癌1)隔離到核仁的等待儲備。然而，RPSA在病毒感染和發炎中的作用和潛在機制尚不清楚。在本研究中，研究人員發現核RPSA在病毒感染後與NF-κB P65亞基互相作用，并參與促進促炎細胞因子基因的轉錄。本研究為核糖體蛋白調控核控制固有免疫和發炎的新機制提供了有價值的見解，并加深了我們對核糖體蛋白在抗病毒固有免疫應答中的非經典功能的了解。
研究結論
03
總之，該研究揭示了一種新的核先天感受器RPSA，它通過調節表觀遺傳修飾選擇性地促進NF-κB觸發的促炎細胞因子的表達，進而揭示了對宿主-病毒互相作用的了解。該研究結果也為病毒性傳染病的控制提供了一個潛在的靶點。
參考資料：
https://www.nature.com/articles/s41467-023-43784-0#Bib1
注：本文旨在介紹醫學研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。
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