公元316年，前趙匈奴大軍攻破長安，西晉滅亡。次年，司馬睿在建康稱帝，是為晉元帝。東晉能建立，全賴王導、王敦等南北方世家大族的支援。司馬睿稱帝前，尚且對王導等言聽計從。司馬睿稱帝後，意欲加強中央集權，削弱權貴勢力，結果卻激化了與權貴的沖突，緻使王敦兵變。司馬睿在王敦之亂中憂懼而死。公元322年，太子司馬紹繼位，是為晉明帝。東晉一朝，唯有晉明帝能有作為。晉明帝重用賢臣，迅速平定王敦之亂，可是沒過多久，公元325年，27歲的司馬紹病逝，5歲的司馬衍繼位。司馬紹死前，将輔政大權交到國舅庾亮手中。司馬紹如此安排身後事，顯然是想借外戚的勢力鉗制王導等世家大族的勢力，以達到使政權平衡的目的。然而從後來發生的事看，庾亮才幹不濟，甚至可以說他更像是個不負責任的“熊孩子”。
王導執政時，實行優容世家大族的政策，導緻東晉初年政治腐敗，官吏A錢，豪強兼并，階級沖突日益尖銳。庾亮執政，反其道而行之。他提倡法治、主張加強中央集權，削弱地方勢力，是以，遭到世家大族的反對。尤其嚴重的是，庾亮和地方勢力的沖突不斷激化。曆陽内史蘇峻自恃手擁強兵，不把庾亮放眼裡。他在曆陽私自招聚亡命之徒，擴充軍隊。為此，庾亮派遣溫峤任江州刺史，都督江州諸軍事，鎮守武昌，監視荊州方面的動向。接着，他又布署修築石頭城的工事，加強首都的衛戍力量，預防發生突然事變。
亂子首先從京城發生。司馬宗從左衛将軍的顯要職位下台以後，心懷怨望，企圖搞掉庾亮。庾亮搶先一步，以謀反的罪名誅殺了司馬宗和他的同夥。司馬宗的一個部下卞闡逃亡到曆陽投奔蘇峻，庾亮下令蘇峻把人交出來，蘇峻拒不從命。庾亮借此機會調蘇峻入朝，以奪蘇峻兵權。蘇峻幾次三番不從。最後無奈，隻得與祖約共同造反。
鹹和二年（公元327年）十月，蘇峻起兵。江州刺史溫峤聞報，請求率軍去救，隊伍還沒有出發，庾亮竟然來信制止說：“我對西部邊陲的憂慮超過曆陽，足下不可越雷池一步。”庾亮不許溫峤越雷池東向，是對陶侃放心不下。與此同時，三吳将領請求發兵保衛建康，庾亮竟然也加以拒絕。
叛軍主動進攻，庾亮卻采取消極防禦。有人對王導建議說：“應當派兵迅速切斷阜陵，堅守江北當利等渡口，在敵寡我衆的情況下，完全可以一戰勝之。倘若敵軍未到，我們可以進逼曆陽；如果我們不進攻，敵軍就會先發動進攻。這是先聲奪人，機不可失啊！”庾亮卻認為建康固若金湯，蘇峻決不敢直接進犯建康。然而，當庾亮還在自我陶醉的時候，蘇峻的部将韓晃、張健襲取了東晉囤積了大量食鹽、大米的姑孰，直搗慈湖。庾亮得到報告以後，叫苦不疊。僅此兩列，可見庾亮執政、治軍均無才能。
後來蘇峻軍隊攻進建康城，庾亮自知大勢已去，也顧不上當皇太後的妹妹和皇帝小外甥了，匆匆對侍中锺雅說：“這裡的事就拜托你了。”
锺雅見庾亮要丢下他親手制造的爛攤子，臨陣脫逃，怒沖沖地說：“大梁折斷，房椽崩塌，這究竟是誰的責任呢？”
庾亮無可奈何，隻能厚着臉皮說：“今天的事情不必多說了，你等着我打回建康就是了。”然後，急忙和弟庾怿、庾條、庾翼跑了。
庾亮等人剛剛在江邊登上一條小船，敵軍也追趕上來了，雙方混戰一場。庾亮左右開弓，匆促間，竟然不小心把自己船上的舵手射死了，船上的人一時大驚失色，慌張地要跳船逃跑。庾亮反倒冷靜下來了，他一動也不動，怅恨自責說：“這雙手哪能用來殺賊！”衆人的情緒才安定下來，并最終脫險。大概庾亮說“這雙手哪能用來殺賊！”時，也醒悟了，他明白自己根本不是管理國家的材料。