▎藥明康德内容團隊編輯
心血管疾病是全球疾病負擔的主要貢獻病種。盡管傳統生活方式危險因素影響明顯，但空氣污染等環境風險因素的重要性越來越受到關注。
近年來在全球氣候變暖的背景下，大氣環境中臭氧（O3）濃度呈現加劇增長趨勢，已成為全球重要公共衛生問題之一。既往研究證據表明，具有強氧化性的O3通過導緻機體脂質過氧化，幹擾與發炎、凝血、内皮功能和自主神經失調相關的生物學途徑，對心血管系統産生不良影響。然而，目前針對O3污染相關人群心血管疾病發病風險的研究有限，研究結論尚不一緻，且已有的多數證據是基于死亡率資料獲得，不利于評估O3污染的早期健康損害。
那麼，暴露于環境O3污染與主要心血管疾病發病風險之間究竟有何關聯？若O3暴露水準超過“世界衛生組織（WHO）空氣品質指南”（每日8小時最高O3濃度指導值：100 μg/m3）（注：機關為微克/立方米），心血管疾病發病風險是否會顯著增加？
近期，中國西安交通大學吳少偉教授及其合作團隊在心血管領域頂級期刊《歐洲心髒雜志》（European Heart Journal）上發表研究性論文，系統評估了環境O3污染急性暴露對中國人群因主要心血管疾病事件住院風險的潛在影響。結果顯示，環境O3污染急性暴露會增加因主要心血管疾病（包括冠心病、心力衰竭、卒中和相關亞型）事件住院的風險，此外，在較高O3濃度（70 μg/m3~99 μg/m3）及超過WHO指導值的高O3濃度（≥100 μg/m3）下，觀察到逐級遞增的更顯著的住院風險。藥明康德内容團隊特邀該項研究通訊作者吳少偉教授解讀該研究。
中國西安交通大學吳少偉教授解讀
問題1：空氣污染物有多種，空氣污染的危害也是多方面的，為什麼這項研究特别關注O3的心血管影響？目前全球和中國的O3污染暴露現狀如何？
吳少偉教授：本項研究關注的健康結局是因主要心血管疾病事件導緻的住院風險，具體疾病包括冠心病、心力衰竭、卒中及幾種主要亞型。以往針對空氣污染影響心血管疾病風險的研究證據主要集中于顆粒物上，特别是PM2.5，而針對O3效應的研究相對較少且證據不太一緻，尚需深入探索。是以本研究特别關注O3污染的心血管健康影響，希望在這方面提供較高品質的研究證據。
目前全球及中國的O3污染水準有逐年升高的趨勢，這與全球氣候變暖有關。因O3是一種二次污染物，在環境中主要由光化學反應生成，而光化學反應在太陽輻射強烈、氣溫較高的情況下更明顯。中國近年來的空氣污染治理行動在很大程度上降低了空氣中顆粒物的污染水準，但副作用則是空氣變得幹淨後，直達地面的太陽輻射增強，進而導緻光化學反應加速，生成了更多的O3，引起近地面O3污染水準的上升。
根據近年一篇發表在《英國醫學雜志》上的文獻報導資料，全球20個國家和地區的每日8小時最高O3濃度的中位數水準在31 μg/m3~109 μg/m3之間，而本研究納入70個地級及以上中國城市的每日8小時最高O3濃度的平均值為79.2 μg/m3，在全球大緻處于中間位置。
問題2：該研究納入的受試人群具有怎樣的特點，研究資料對于中國人群的代表性如何？這項研究還有哪些優勢？
吳少偉教授：本研究的受試人群是所有納入城市的城鎮人口中的基本醫療保險參保人群。因中國人群的基本醫療保險參保率較高，2017年達到95%，是以受試人群幾乎是納入城市的全部城鎮人口。本研究使用的病例記錄來源于上述參保人群，覆寫當地所有醫療機構的住院記錄，對當地人群來說不存在選擇偏倚的問題（如果隻基于當地某些醫院的住院記錄進行研究，則可能存在選擇偏倚）。本研究最開始獲得住院資料的地級及以上城市數量達到161個，占中國339個地級及以上城市的47.5%，上述城市的地理分布範圍較廣，覆寫中國南北方各主要區域，對中國人群的代表性良好。
本研究還有以下優勢：
1）本研究根據一定資料品質标準對城市進行了篩選，納入主分析的70個城市主要心血管疾病住院病例數達到640多萬例，而敏感性分析中使用了模型能運作得到結果的所有城市（n=135）資料，主要心血管疾病（冠心病、心力衰竭、卒中）住院病例數達到980多萬例，是目前評估O3污染與心血管疾病住院風險關系的最大規模研究之一；
2）本研究對O3污染急性暴露與主要心血管疾病（冠心病、心力衰竭、卒中及其亞型，合計8種）住院風險進行了迄今為止最全面的分析，不僅評估了機關O3濃度變化對應的主要心血管疾病的住院風險，也評估了在超過WHO指導值的高O3濃度下（每日8小時最大O3濃度≥100 μg/m3）的超額住院風險，還計算了可歸因于O3污染的主要心血管疾病的住院負擔（以住院人數和住院天數的歸因數及歸因百分比表示）；
3）本研究關注O3污染對城鎮人群主要心血管疾病住院風險的影響，研究結果對于目前處于城市化程序中的中國人群的心血管健康保護有重要指導意義，因光化學反應生成O3所需要的前體物質如氮氧化物、揮發性有機物等主要來源于排放量較大的城市地區。
問題3：改善心血管疾病防治，研究中有哪些尤其值得關注的新發現？
吳少偉教授：本研究有以下幾個值得關注的新發現：
1）納入的幾種主要心血管疾病亞型中，以急性心肌梗死和急性冠脈綜合征住院事件與機關O3污染濃度變化的關聯最為明顯；
2）相對于較低濃度（
急性暴露于超過WHO指導值的高O3濃度（≥100 μg/m3）與更顯著的超額住院風險相關聯，且以急性心肌梗死和急性冠脈綜合征的住院風險增加最為明顯，而較高O3濃度（70 μg/m3~99 μg/m3）急性暴露也與超額住院風險相關聯，提示現行WHO指導值也不足以完全保護人群心血管健康；
3）與O3污染急性暴露相關聯的主要心血管疾病住院例數及住院天數年度歸因百分比在研究期間（2015年~2017年）呈逐年上升趨勢，提示在全球氣候變暖背景下，O3污染導緻的人群心血管疾病負擔有增加趨勢，這從全球範圍來看未來可能是一個重要的公共衛生問題。
問題4：和同領域研究相比，這項研究發現有哪些異同，為什麼？
吳少偉教授：本研究總體上發現O3污染急性暴露與幾種主要心血管疾病住院風險之間存在顯著的正向關聯，然而既往針對O3污染急性暴露與主要心血管疾病事件發生及死亡風險的研究尚未得出一緻結論，有些研究報告了陽性結果，有些研究則報告了陰性結果。推測研究結果不一緻的主要原因可能包括以下幾點：
1）O3與顆粒物等其他污染物存在相反的季節性污染特點，夏季污染水準高（因夏季太陽輻射強烈，氣溫較高），冬季污染水準低，而心血管疾病事件發生及死亡風險在冬季較高，夏季較低，進而一定程度上掩蓋了O3的心血管危害作用。本研究及既往幾項研究均發現O3污染在溫暖季節（4月~9月）的效應強于寒冷季節（10月~次年3月），進而支援上述假設；
2）既往針對O3污染與心血管疾病住院風險的多數研究都是基于某些醫院的住院記錄來開展，可能存在一定的選擇偏倚，例如納入既往研究的醫院一般都是當地的大醫院（三級醫院），其就診人群與普通人群在人群特征上可能存在差異。大醫院的病床占用率高而空床率低，限制了入院率的每日間變異，可能導緻在評估空氣污染的急性效應方面容易出現陰性結果。此外不同患者個體在選擇就診醫院時也有一定的随機性（與是否為公立醫院、醫院是否有床位、距離醫院的遠近等有關），進而導緻入院偏倚。而基于城市全人群的醫療保險住院記錄開展研究則可以避免上述偏倚；
3）O3是由光化學反應生成的污染物，受太陽輻射及氣溫的影響較大，是以在研究O3污染的健康效應時，應考慮太陽輻射及氣溫的影響。既往研究結果的異質性一定程度上可歸因于分析模型對氣溫調整方式的不同，此外，幾乎所有研究都未能考慮太陽輻射的影響。本研究為此進行了敏感性分析，在分析模型中補充控制了每日光照時數（一定程度上訓示太陽輻射強度）的影響，發現O3急性暴露與主要心血管疾病住院風險的關聯保持穩定甚至有所增強，提示控制太陽輻射的影響将影響O3污染的健康效應。上述異同的原因值得未來研究進一步深入評估。
研究論文介紹
該研究納入2015年1月1日~2017年12月31日中國70個地級市（南方、北方地區分别有29個和41個）共644.4萬例主要心血管疾病（包括冠心病、心力衰竭和卒中及相關亞型）住院病例，評估其每日住院率變化與急性暴露于環境O3之間的關系。
在納入的主要心血管疾病住院病例中，冠心病、心力衰竭和卒中的平均日住院人數（SD）分别為44（93）例、12（32）例和36（69）例。卒中患者的平均住院時間（SD）為13.8（6.7）天，長于心力衰竭患者的11.3（8.2）天和冠心病患者的10.2（4.4）天。
每日8小時最高O3濃度（2天平均值）每增加10 μg/m3，主要心血管疾病的住院風險變化分别為：
冠心病增加0.46%（95% CI：0.28%，0.64%）。其中，心絞痛增加0.45%（95% CI：0.13%，0.77%），急性心肌梗死增加0.75%（95% CI：0.38%，1.13%），急性冠脈綜合征增加0.70%（95% CI：0.41%，1.00%）。
心力衰竭增加0.50%（95% CI：0.24%，0.77%）。
卒中增加0.40%（95% CI：0.23%，0.58%）。其中，缺血性卒中增加0.41%（95% CI：0.22%，0.60%），出血性卒中下降0.37%（95% CI：-0.64%，-0.09%）。
▲不同時間窗（lag0、lag1和lag01分别代表滞後0天、滞後1天、2天平均）每日8小時最高O3濃度每增加10 μg/m3對應的主要心血管疾病日住院率變化情況（圖檔來源：參考資料[1]）
随着環境O3濃度增加，幾種主要心血管疾病的每日住院人數都呈現顯著增加趨勢。O3急性暴露和不同心血管疾病住院的暴露-反應曲線基本呈線性關系（随着濃度增加，風險逐漸升高），除了冠心病和心力衰竭的暴露-反應曲線呈現輕微的“J”形，且冠心病、心絞痛和急性冠脈綜合征在高濃度範圍有一定的“平台”現象（濃度增加到一定程度後繼續增加，風險穩定不變或略有下降）。
▲每日8小時最高O3濃度與（2天平均）冠心病、心力衰竭和卒中住院風險的暴露-反應曲線（圖檔來源：參考資料[1]）
對比較低O3濃度（每日8小時最高O3濃度的2天平均值＜70 μg/m3），較高O3濃度（每日8小時最高O3濃度的2天平均值分别為70 μg/m3~99 μg/m3和≥100 μg/m3）相關的心血管疾病超額住院風險如下：
與較高O3濃度（70 μg/m3~99 μg/m3）相關的心血管疾病超額住院風險從心力衰竭的2.26%（95% CI：0.58%，3.97%）到冠心病的3.21%（95% CI：1.92%，4.52%）不等；
在超過WHO指導值的高O3濃度（≥100 μg/m3）下，相關的心血管疾病超額住院風險從卒中的3.38%（95% CI：1.73%，5.06%）到急性心肌梗死的6.52%（95% CI：2.92%，10.24%）不等。
▲與每日8小時最高O3濃度（2天平均值）對應的主要心血管疾病住院超額風險（圖檔來源：參考資料[1]）
上述研究結果在調整了其他污染物之後仍然保持穩定，且主要結果在納入其他資料不符合納入标準的城市（65個城市）後也仍然保持不變。
研究期間，在中國70個城市中，可歸因于環境O3急性暴露（每日8小時最高濃度的2天平均值）的主要心血管疾病住院病例數的百分比分别為：冠心病3.42%（95% CI：2.08%，4.75%），心力衰竭3.74%（95% CI：1.80%，5.65%），卒中3.02%（95% CI：1.69%，4.32%）；而對應的住院天數歸因百分比分别為3.57%（95% CI：2.17%，4.96%），3.96%（95% CI：1.90%，5.98%）和3.15%（95% CI：1.77%，4.52%）。上述疾病負擔（歸因住院病例及天數）在研究期間（2015年~2017年）總體呈現逐年上升趨勢，提示在氣候變化和全球變暖背景下，O3污染導緻的人群心血管疾病負擔有增加趨勢。
▲與每日8小時最高O3濃度（2天平均值）對應的主要心血管疾病歸因住院病例數以及住院天數（圖檔來源：參考資料[1]）
總的來說，急性暴露于環境O3污染（特别是超過WHO每日8小時最高濃度指導值的高O3水準），與主要心血管疾病（特别是急性心肌梗死和急性冠脈綜合征）的住院風險及疾病負擔顯著增加有關。上述研究結果突出了環境O3污染對心血管系統的潛在有害影響，對此，我們要特别關注對高O3污染的控制。