何川/高亞威/高紹榮團隊最新《科學》，RNA表觀遺傳學領域迎來突破

▎藥明康德内容團隊編輯

日前，由芝加哥大學知名華人科學家何川教授與同濟大學高亞威教授、高紹榮教授合作帶領的科研團隊，在頂尖學術期刊《科學》發表論文，揭示了哺乳動物細胞發育過程中一條不為人知的遺傳調控途徑。何川教授指出：“這一發現将對我們了解哺乳動物的發育産生深遠影響。”

這項工作聚焦于發生在RNA分子上的一種可逆變化。RNA，尤其信使RNA（mRNA），是DNA和細胞制造蛋白過程之間的“中介”。從RNA翻譯為蛋白質，細胞會利用各種酶在RNA上添加或去除化學基團。這些化學修飾雖然不影響RNA的分子序列，卻能改變RNA的分子結構、穩定性和功能，并最終影響特定mRNA翻譯為蛋白質，也就是改變基因表達。

在哺乳動物細胞中，N6-甲基腺嘌呤 (m6A) 是mRNA最常見和最廣泛的修飾。2011年，何川教授與同僚們率先發現，FTO（脂肪量和肥胖相關蛋白）扮演了擦除m6A修飾的重要角色。FTO也是第一種已知的可以擦除RNA上化學修飾的蛋白酶，這一發現開辟了全新的RNA表觀遺傳學研究領域。

圖檔來源：123RF

一系列研究顯示，盡管FTO從名字上看僅與肥胖有密切關系（FTO也的确影響肥胖），這個蛋白在哺乳動物的發育中至關重要。尤其是在最關鍵的兩個器官——大腦和心髒的發育中起重要作用，缺少FTO基因或是基因出錯的動物有嚴重缺陷，幾乎無法活着出生。

研究人員們猜測，FTO參與的各項功能中，執行RNA去甲基化的工作或許正是這一蛋白最根本的角色。而要證明這一點，找出FTO在組織和發育過程中的主要生理底物，成為亟待解開的謎團。

正是在此次的研究中，科學家們找到了關鍵線索。他們發現，在小鼠胚胎幹細胞 (mESCs) 中，FTO介導了逆轉座子LINE1（long interspersed nuclear element-1）RNA 的m6A去甲基化。

▲FTO通過介導LINE1 RNA 的m6A去甲基化，影響染色質的狀态（圖檔來源：參考資料[1]）

逆轉座子以RNA為中介，反轉錄成DNA後可以在整個基因組中移動，有時也被稱為“跳躍基因”。LINE就是這種一種遺傳元件，大量存在于人類基因組中，約占人類基因組的18%，出現次數将近140萬次。

這項新研究發現，FTO通過調節LINE1 RNA的甲基化，塑造了局部染色質狀态，進而影響含有LINE1元件的基因在什麼時候打開、什麼時候關閉。

這些功能在動物胚胎在生長和發育時尤為重要。研究人員在小鼠卵母細胞和胚胎發育過程中觀察到，如果缺少FTO、無法控制LINE元件，細胞就無法正确調節其基因表達，在動物發育的早期就産生問題。

研究人員在論文摘要的最後總結說：“我們的結果表明，FTO對哺乳動物的 LINE1 RNA m6A 去甲基化具有廣泛影響。”

這一發現不但為了解哺乳動物發育的基本過程、治療相關疾病提供了新的研究途徑，還可能為其他生物技術領域開辟新方向。例如，何川教授與其合作者在不久前發現，将Fto基因引入水稻等作物中，能刺激它們産生更長的根系，作物産量增加50%。“我們還不知道FTO在植物中起作用的确切機制，但此次的新發現或許提示了FTO可能作用于植物基因組中的逆轉座子，這将是一條有價值的線索。”何教授說。

芝加哥大學魏江博博士、餘賢斌博士，同濟大學博士生楊磊、劉雪蓮為本文的共同第一作者。芝加哥大學何川教授，同濟大學高亞威教授、高紹榮教授為本文的共同通訊作者。浙江大學李學坤教授、南京醫科大學黃伯賢副研究員和北京大學劉君研究員也參與了這一工作。

參考資料：

[1] Jiangbo Wei et al., (2022) FTO mediates LINE1 m6A demethylation and chromatin regulation in mESCs and mouse development.ScienceDoi: 10.1126/science.abe9582

[2] UChicago scientists uncover clues to mysterious but crucial genetic process. Retrieved May 6, 2022 from shttps://news.uchicago.edu/story/uchicago-scientists-uncover-clues-mysterious-crucial-genetic-process

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