亞洲首現死亡病例！不明兒童肝炎疑問重重，WHO釋出權威問答

來源丨21新健康（Healthnews21）原創作品

作者丨朱 萍 實習生 楊甯

編輯丨徐 旭

圖檔丨圖 蟲

當地時間5月3日，世界衛生組織（WHO）在日内瓦召開新聞釋出會表示，截至5月1日，全球範圍内共有20個國家和地區報告了228名兒童出現不明原因急性肝炎。5月5日，印尼衛生部發言人西蒂在雅加達通報，該國3名死于不明病因肝炎病例分别為11歲、8歲和兩歲兒童。

美國疾控中心最新釋出的《發病率和死亡率周報》（MMWR）提供了9名兒童的疾病資訊，他們的血液樣本均檢測到腺病毒陽性，對5名病毒載量較高的患兒做基因測序證明腺病毒41感染。

加州大學戴維斯分校兒科傳染病主任兼兒科副教授Dean Blumberg在接受媒體采訪時表示，一般來說，免疫系統健康的兒童感染腺病毒後隻會出現一些胃腸道症狀，但不會發生肝炎。

不久前，一篇發表在肝病領域國際權威期刊《肝病學雜志》（Journal of Hepatology）上的臨床研究報告引發了轟動。報告顯示，輝瑞/BioNTech聯合開發的新冠mRNA疫苗（BNT162b2）可能引發一種罕見的以T細胞為介導的自身免疫性肝炎。

對此，歐洲藥品管理局（EMA）藥物警戒風險評估委員會（PRAC）認為，mRNA疫苗與自身免疫性肝炎沒有關系，現有證據不支援COVID-19疫苗Comirnaty（即輝瑞/ BioNTech公司生産的疫苗）和Spikevax（即莫德納公司生産的疫苗）與非常罕見的自身免疫性肝炎(AIH) 病例之間存在因果關系。

BioNTech在回複21世紀經濟報道記者時表示，他們非常重視與mRNA新冠疫苗BNT162b2可能相關的不良反應事件，同時密切監測此類事件并收集相關資訊以與全球監管機構共享，但需要考慮導緻肝功能障礙的其他原因或促成因素，并且需要結合規模更大的前瞻性研究的資料，才能得出結論。

一位病毒學專家向21世紀經濟報道記者指出，上述腺病毒是否有人為基因改造，目前不好确認，需要根據生物資訊學研究分析才能作出初步判斷。從流行病學角度來看，這個病毒傳播效率相對偏低，估計大流行的可能性較小。目前中國還沒有相關病情資訊案例，但也要做好防範。

與輝瑞mRNA新冠疫苗有關？

4月21日，作者機關包括德國弗萊堡大學醫學院、德國慕尼黑工業大學醫學院病理研究所、德國癌症協會等，在《肝病學雜志》發表了一項臨床研究：一名52歲男性患者，除甲狀腺功能減退外無其他病史，在接種2劑輝瑞mRNA疫苗後，出現的急性肝炎的雙峰發作（兩次接種後均發作）的狀況。

研究顯示，該患者在接種第一針mRNA疫苗10天後出現黃疸，肝功能檢查（LFT）顯示為急性混合性肝細胞/膽汁淤積性肝炎。接種25天，患者住院接受治療。41天後，患者接種了第二針BNT162b2疫苗。第二次接種後20天，患者出現疲勞、惡心等症狀，實驗室檢測表明其出現急性混合性肝炎複發。在第二次接種後26天，患者被轉至三級醫療中心接受治療。

研究人員對患者進行了血清學、聚合酶鍊反應(PCR)測試，排除了甲型、乙型、丙型或戊型肝炎病毒、巨細胞病毒（CMV）和Epstein-Barr病毒感染的可能。

研究者表示，這名52歲患者的症狀與自身免疫性肝炎表現存在一緻。患者接受了每天9mg布地奈德的治療。但是患者在接受治療39天後又複發了，研究者表示是由于布地奈德激素治療減量後導緻的肝炎複發。于是繼續藥物治療，此後持續的肝功能檢查顯示，持續接受治療八周後患者恢複了正常，患者體内的新冠病毒S蛋白特異性抗體沒有顯示出顯著波動。

除此之外，研究員還發現，患者肝組織中的T淋巴細胞簇（CD8）是其免疫細胞中最豐富的，這與典型的自身免疫性肝炎有所不同。同時，該患者的B型細胞和漿細胞相對較低，與典型的自身免疫性肝炎的B細胞和漿細胞更豐富有所不同。

此外，針對不同免疫細胞亞群的肝實質的空間分析，研究者發現患者的門靜脈周圍區域存在更廣泛的免疫細胞浸潤。而且，患者的細胞毒性（CD8）T細胞高度積累，而其他表達顆粒酶B的細胞的水準則保持不變。

研究認為，這名52歲的患者症狀不同于典型的自發性免疫性肝炎，後者通常與外周免疫球蛋白升高、漿細胞為主的浸潤和突出的界面性肝炎有關。而在這一臨床案例中的患者的CD8 T細胞在其免疫細胞中的作用更為突出。其中一些CD8 T細胞對疫苗接種所誘導的SARS-CoV-2病毒的抗原具有特異性。

據研究參與者、論文通訊作者Bertram Bengsch接受有據采訪中表示，這些病毒特異性CD8 T細胞的誘導是由疫苗接種引起的一種常見的保護機制。然而，與絕大多數接受疫苗的人相反，這位特殊的病人患上了這種特殊的肝炎，我們可以在其中找到激活的病毒特異性CD8 T細胞。

也就是說，該患者在兩次接種輝瑞BNT162b2 mRNA疫苗後都發生自身免疫性肝炎，而且肝炎主要是新冠病毒刺突蛋白特異性CD8 T細胞為主介導的。是以，研究認為患者的肝炎很可能就是接種疫苗誘發的。

4月8日，歐洲藥品管理局（EMA）藥物警戒風險評估委員會（PRAC）認為，mRNA疫苗與自身免疫性肝炎沒有關系，現有證據不支援COVID-19疫苗Comirnaty（即輝瑞/ BioNTech公司生産的疫苗）和Spikevax（即莫德納公司生産的疫苗）與非常罕見的自身免疫性肝炎(AIH) 病例之間存在因果關系。并且，PRAC認為，目前不需要對疫苗的産品說明進行更新。歐洲藥品管理局則将繼續密切關注有關該病症的任何新報告，并在必要時采取适當措施。

“我們非常重視與我們的mRNA新冠疫苗BNT162b2可能相關的不良反應事件，同時密切監測此類事件并收集相關資訊以與全球監管機構共享。”BioNTech表示，他們需要考慮導緻肝功能障礙的其他原因或促成因素，并且需要結合規模更大的前瞻性研究的資料，才能得出結論。

BioNTech稱，正在持續進行的安全性審查也顯示，沒有證據表明免疫性肝炎與接種BNT162b2疫苗相關。與未接種疫苗人群的免疫性肝炎病例報告數量預期相比，該疾病在接種疫苗人群中的報告數量并未高于預期。文獻提供了少量的自身免疫性肝炎單個案例報告，指出可能與使用各種新冠疫苗有關。迄今為止，全球已有超過10億人接種了BioNTech的BNT162b2疫苗，接種疫苗的益處高于其風險。

在業内看來，一個個案并不能充分論證，與此同時，此次的不明肝炎很多發生在兒童，各國專家比較一緻的觀點是，這種肝炎發病與新冠疫苗無關，因為5歲以下兒童不在疫苗适用人群範圍之内。

具體結論如何，仍需更多的證據進一步驗證。

與腺病毒有關聯？

上述提到的多例兒童患不明性肝炎，有觀點認為或與腺病毒有關。

英國衛生安全局臨床和感染專科主任米拉·錢德表示，衛生部門調查收集的資訊越來越多地表明，兒童急性肝炎的增加可能與腺病毒感染有關，但其他潛在原因也不能排除。而且，目前這是一種假設，作為根本原因，但它并不能完全解釋臨床表現的嚴重程度。

據了解，腺病毒是常見的病原體，通常會導緻自限性感染。它們在人與人之間傳播，最常引起呼吸道疾病，但根據類型，也可引起其他疾病，如胃腸炎（胃或腸發炎），結膜炎（紅眼病）和膀胱炎（膀胱感染）。有50多種免疫上不同的腺病毒可引起人類感染。其中，41型腺病毒通常表現為腹瀉、嘔吐和發熱，通常伴有呼吸道症狀。英國衛生安全局表示，最可能的緻病原因是41型腺病毒，但患病的169名兒童中有近半數的兒童并未檢測出這種病毒，具體原因還有待調查。

然而，值得注意的是，4月25日，日本厚生勞動省稱，日本國内也出現了同樣症狀的兒童急性肝炎病例。但是，日本這名患者的腺病毒檢測結果為陰性。目前，日本厚生勞動省仍在調查其感染原因。

奧克斯納健康管理系統兒科胃腸病學、肝病學和營養專家Ilana Fortgang介紹，肝損傷因素很多，比如肝炎病毒、酒精、自身免疫病等，本次的腺病毒感染可能與某種因素聯合形成了雙重打擊。受新冠疫情影響，兒童免疫系統功能整體下降，可能産生某種特殊的病理反應。

以色列Shaare Zedek 兒科肝髒科主任Eyal Shteyer教授以以色列出現的12例病例分析稱，這些病例的共同點是均為新冠病毒感染者。新冠病毒可能觸發免疫系統過度反應損害肝髒，此前曾報告新冠患者肝炎病例，但比自身免疫性肝炎更罕見，且主要患者是成年人。“我們曾預計在免疫功能低下的成年人中看到肝炎病例，但這次的患者均為兒童，需進一步考慮。”

不過，上述病毒學專家向21世紀經濟報道記者指出，可能導緻兒童肝炎、肝壞死的疾病種類有很多，并非單一的腺病毒。與此同時，對于流傳的該腺病毒被人為基因改造的說法，目前并不能确認，需要更多的生物資訊學研究分析才能作出判斷。

另EyalShteyer向媒體介紹，以色列醫院已被要求将血液樣本送到中央病毒學實驗室進行更深入分析，下一步将進行病毒檢測，通過基因組測序進行更廣泛的篩查，尋找任何看起來像病毒或細菌的東西。

世衛釋出權威解答

而針對是否與不明原因肝炎是否有聯系，世衛組織表示，由于絕大部分不明原因兒童肝炎病例沒有接種過新冠疫苗，是以目前可以認為他們患有肝炎并非接種新冠疫苗所産生的副作用。就目前已知的資料來看，二者目前歸結的緻病因素不同，不明原因兒童肝炎是由腺病毒或新冠病毒引起，德國研究報告的不明原因肝炎患者是以T細胞為介導的自身免疫性肝炎，并不能判定二者存在關聯，但究竟是否存在關聯還需要進一步研究。

5月4日，針對目前全球範圍内兒童急性肝炎的病例研究情況，世界衛生組織釋出了9個關注度較高的相關問題解答包括“什麼是急性肝炎”“家長們對兒童急性肝炎應該如何預防”“确診病例是否會繼續增加”等：

1．什麼是急性肝炎？

這是一個用來描述肝髒急性發炎的術語。這種病是由一系列傳染性和非傳染性的原因引起的，急性肝炎一般有甲、乙、丙、丁、戊這五種常見類型。

2. 這次兒童急性肝炎的不尋常之處在哪？

嚴重的急性肝炎在幼兒中很罕見。這次兒童急性肝炎最初的病例來自英國，随後全球多個國家陸續發現并通報了相關病例。

據了解，在目前報告的患者中沒有發現導緻急性肝炎的常見病毒。此外，根據現有資訊研究，該病毒的傳播與國際旅行或其他國家并沒有太大的關聯。

3. 是否應該引起重視？

是的，應該引起充分的重視。針對兒童肝炎還需展開進一步工作，如各國繼續發現并通報新的病例。最重要的是找到引發急性肝炎的原因，以便能夠進一步控制病情并展開預防。

4. 導緻兒童急性肝炎的主要原因是什麼？

關于原因的研究還在進行中，目前主要的假設之一是腺病毒。這是一種常見的病毒，通常會在人和人之間傳播，導緻患者出現呼吸道症狀、嘔吐和腹瀉。

目前腺病毒感染隻是一個假設，它并不能解釋所有感染者的情況。據了解，此前有免疫缺失的兒童感染腺病毒後患上肝炎的病例，不同尋常的是，在這輪兒童急性肝炎的病例中，也有健康的兒童發生了感染。

英國研究小組提出，在新冠大流行期間腺病毒循環水準降低，這可能會導緻幼兒易感性增加、或者出現新型腺病毒、或是新型冠狀病毒與腺病毒合并感染等。這些可能的因素還有待進一步研究。

5. 兒童急性肝炎是否與新冠有關？

目前确實有幾例患者檢測出感染了新冠肺炎病毒。但是因為新冠肺炎在許多受影響的國家依然傳播廣泛，是以暫時無法确認二者是否相關。

6. 兒童急性肝炎和接種新冠疫苗是否有關？

由于絕大多數患病的兒童沒有接種新冠肺炎疫苗，沒有證據表明兒童急性肝炎與新冠肺炎疫苗接種相關。

7.還會出現更多病例嗎？

随着最近全國多個國家病例的不斷通報，在确認病因和實施具體的防控措施之前，很可能會發現更多确診病例。

8.家長應該注意什麼？

首先應該強調的是，這不是一種常見的疾病。是以家長應警惕肝炎的症狀，如孩子出現腹瀉、嘔吐、腹痛和黃疸急性發作（皮膚和眼睛顔色變黃），大多數的孩子不會出現發熱。如果發現孩子出現相關情況的話，建議盡快尋醫。

9.如何預防孩子生病？

家長應監督孩子勤洗手，并且在孩子咳嗽和打噴嚏時盡量讓他們捂住口鼻，以減少病毒的傳播。

值得注意的是，大陸雖然目前沒有相關病例報道，但仍對該病情給予了高度關注。

如不久前，北京市疾控中心微信公衆号發文提示，腺病毒主要通過呼吸道、消化道和接觸受污染的物體傳播。目前北京市正處于新冠疫情防控關鍵時期，預防新冠病毒傳播的措施也同樣适用于腺病毒的預防。請市民朋友不要過度恐慌，正确認識“兒童不明原因急性肝炎”。“截至目前北京市未接到有符合WHO兒童不明原因急性肝炎病例定義的兒童病例報告。”

另外，16歲以下兒童如發現任何急性肝發炎狀，如食欲減退、厭油膩、惡心、嘔吐、納差、肝區不适、尿黃和黃疸等症狀，請及時就醫。

北京疾控部門介紹，2022年1月1日至4月25日北京市累計報告病毒性肝炎228例，死亡1例。報告病例中甲型20例、乙型42例、丙型23例、丁型1例、戊型142例，無未分型肝炎病例報告。

腺病毒是一種常見的病原體，有90多種基因型可以引起人類感染。常引起呼吸道症狀，但根據腺病毒型别不同，也會導緻其他疾病，如胃腸炎、結膜炎和膀胱炎等。

北京市疾控中心呼吸道多病原監測系統的資料顯示，北京市的腺病毒基因型分布主要為3、7、2、4、1、5、55、21、14、57型，目前尚未監測到基因41型腺病毒的流行。