▎藥明康德内容團隊編輯
在癌症治療中，新興的免疫療法通過重新激活患者的免疫系統，起到殺傷惡性良性腫瘤細胞的效果。其中，比較常見的一類藥物是免疫檢查點抑制劑，包括抗PD-1抗體。這類藥物在一部分癌症患者中取得了樂觀的成效，但總體應答率仍然有限。為了能讓更多的患者從中受益，臨床醫生和科研人員通過搭配不同的療法，以期更好地提升免疫檢查點抑制劑殺滅惡性良性腫瘤的效率。
圖檔來源：123RF
目前有臨床試驗正在檢驗一種視黃酸相關孤兒受體γt（RORγt）激動劑與抗PD-1抗體聯合使用的效果。近期，複旦大學朱棣研究員上司的研究團隊在惡性良性腫瘤領域專業期刊Journal of Experimental & Clinical Cancer Research上發表論文，證明RORγt激動劑可以提高免疫檢查點抑制劑的療效，并揭示了藥物聯用的藥理學作用機制。這一結果為臨床試驗病人篩選提供了理論依據，為惡性良性腫瘤免疫臨床治療提供新思路。
RORγt在免疫細胞中特異性表達，是Type 17 T細胞的一種主要轉錄因子。這類細胞包括Th17和Tc17，分别是産生細胞因子IL-17的輔助性CD4+ T細胞亞型和殺傷性CD8+ T細胞亞型，在自身免疫性疾病的進展和機體防禦過程中扮演重要角色。先前的研究發現，RORγt能夠促進Type 17 T細胞分化，調節T細胞的生存，驅動T細胞的活化以及IL-17等效應因子的分泌，被認為是抗癌和抗炎的一個藥物靶點。
此次，研究團隊設計了一種有效的、選擇性的小分子RORγt激動劑（8-074），在移植惡性良性腫瘤細胞的小鼠中，這種小分子激動劑顯示出強大的抗惡性良性腫瘤療效，并提高了抗PD-1在小鼠肺癌模型中的療效。
實驗分析顯示，RORγt激動劑通過促進了CD8+ T細胞的惡性良性腫瘤浸潤起到調控惡性良性腫瘤免疫微環境的作用。具體來看，通過提高Type17 T細胞的功能，RORγt激動劑增加了單核細胞來源的樹突狀細胞（MoDCs）的遷移，MoDC釋放的趨化因子CXCL10增多，則吸引了CD8+ T細胞前來。此外，RORγt激動劑還通過上調CCL20和CCR6的表達，促進Type 17 T細胞遷移和惡性良性腫瘤浸潤。
▲本研究揭示的RORγt 激動劑調控惡性良性腫瘤免疫微環境的機制示意圖（圖檔來源：參考資料[1]）
值得一提的是，這支研究團隊在先前的工作中還發現，RORγt 激動劑能通過降低免疫抑制性細胞Treg的比例來改善免疫微環境，在對免疫檢查點抑制劑響應率不同的多個癌症模型中均能有效抑制惡性良性腫瘤生長。
這些結果綜合起來表明，兩種互相支撐的機制引起了級聯放大的免疫浸潤效果，改善惡性良性腫瘤免疫微環境，為免疫檢查點抑制劑治療響應提供有利條件。朱棣研究員總結說：“我們的一系列研究結果表明了Th17 細胞轉錄因子RORγt如何在惡性良性腫瘤微環境中增強 PD-1的抗惡性良性腫瘤免疫作用，為RORγt激動劑在免疫治療中的作用機制提供了新見解。”
參考資料：
[2] Tian et al (2021), RORγt agonist synergizes with CTLA-4 antibody to inhibit tumor growth through inhibition of Treg cells via TGF-β signaling in cancer. Pharmacological Research Doi: https://doi.org/10.1016/j.phrs.2021.105793
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