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急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）是發生在骨髓造血系統的惡性惡性良性腫瘤，最常發生于兒童，成人發病率相對較低。近年來，新診斷的ALL完全緩解率達 85%～90%，長期生存率在30%～50%之間。而複發難治性 ALL 預後仍然不佳，5年生存率約為10%，總生存期（overall survival，OS）為2～6個月，其中單藥治療的完全緩解率僅在5%～12%。不同人群中 ALL 的預後差距大，兒童預後良好，而複發難治性ALL預後不良。是以，新的藥物急待探尋。
在此大背景下，博納吐單抗(blinatumomab)應運而生。多項臨床試驗結果顯示博納吐單抗在複發難治性急性B淋巴細胞白血病（B cell acute lymphoblastic leukemia，B-ALL）中有較好的療效，且耐受性良好，目前已被美國食品藥品監督管理局（FDA）準許用于複發難治性和微小殘留病（minimal residual disease，MRD）陽性的B-ALL治療。本文主要圍繞博納吐單抗的臨床試驗、不良反應等方面的最新研究進展進行介紹。
一、博納吐單抗的結構及其作用機制
博納吐單抗是利用DNA重組技術将抗CD19和抗CD3單克隆抗體的單鍊可變區通過一段非免疫原性的接頭序列融合構成，可連接配接 CD19+惡性B淋巴細胞與CD3+T淋巴細胞，介導T細胞對惡性良性腫瘤細胞的溶解，相對分子品質為55 kD（圖1）。博納吐單抗可用于治療急性淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病和非霍奇金淋巴瘤。
圖1 博納吐單抗結構
體外活性研究結果表明，博納吐單抗可特異性結合CD3+T淋巴細胞和CD19+B淋巴細胞，介導T細胞對淋巴瘤細胞發揮高水準的細胞毒作用。不同藥物濃度的博納吐單抗與CD8+T細胞和CD4+T細胞分别共孵育，結果顯示CD8+T細胞對靶細胞具有溶解作用，甚至在極低的藥物濃度下，未刺激的T細胞對惡性良性腫瘤細胞也能産生極強的細胞毒性。激活後的T細胞會表達CD69 和CD25，分泌炎性細胞因子 ( 如 IFN-γ、TNFα、IL-2、IL-6和IL-10) 并進行增殖(圖2) 。
圖2 博納吐單抗的作用機制
二、博納吐單抗的臨床應用及其有效性
近年來關于博納吐單抗治療複發難治性B-ALL的臨床研究及療效總結，見表1。博納吐單抗治療初治B-ALL的臨床研究及療效總結，見表2。
1.博納吐單抗治療複發難治性ALL
1.1 Ph陰性複發難治性ALL
1.1.1單藥治療
一項早期Ⅱ期博納吐單抗治療成人費城染色體（Philadelphia chromosome，Ph）陰性複發難治性ALL的研究結果顯示36例患者治療2個周期後，25例（69%）患者獲得完全緩解（complete response，CR）或部分血液學緩解（CR with partial hematologic recovery，CRh），其中22例（88%）患者MRD陰性。無複發生存期（relapse-free survival，RFS）為6.7個月，OS為9.8個月，6例患者産生3級及以上中樞神經系統毒性，2例患者産生4級細胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome，CRS）。該試驗初步驗證了博納吐單抗在ALL中的安全性及有效性。
另一項大型多中心Ⅱ期試驗（MT103-211）共招募189例Ph陰性複發難治ALL患者。治療2個周期後，有43% 患者達到CR/CRh（33% CR，10% CRh）。中位随訪8.9個月時，中位RFS（median RFS，m RFS）為 5.9 個月，中位OS（median OS，mOS）為6.1個月。在獲得 CR/CRh 的81例患者中，其中32例進行自體造血幹細胞移植（Autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT）。中樞神經系統毒性不良反應的發生率為12%，CRS的發生率為2%。與傳統挽救性化療5.4%的長期生存率相比，博納吐單抗可以達到12.4%。此項試驗于2014年推動美國FDA加速準許博納吐單抗用于Ph陰性的複發難治性B-ALL的治療。
由于博納吐單抗展現出較傳統化療的優越性，一項多機構、開放性Ⅲ期臨床試驗證明博納吐單抗比正常化療更有效。該試驗将患者以2∶1比例随機分成試驗組和化療組，267例患者采用 blinatumomab 方案治療，109例患者接受正常二線化療。博納吐單抗組的中位mOS更長（7.7個月vs. 4.0個月，P=0.01），生存率更高（34% vs. 16%，P
1.1.2聯合用藥
近年來，如酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）、CD20單克隆抗體、CD22單克隆抗體、嵌合抗原受體T細胞免疫療法等新治療方式的出現，為ALL多藥、多治療形式聯合開辟了新的道路，有學者嘗試博納吐單抗聯合細胞毒藥物或其他靶向藥物治療複發難治性ALL可取得更大效益。
奧英妥珠單抗是一種抗體藥物偶聯物（antibody-drug conjugate，ADC），相比于傳統化療，奧英妥珠單抗聯合化療可以有效提高ALL的緩解率。但長期應用奧英妥珠單抗有緻靜脈閉塞性病的風險。一項mini-hyper-CVD（小劑量CVAD方案，不包括阿黴素）+奧英妥珠單抗聯合博納吐單抗治療複發難治性Ph陰性ALL的研究中，聯合博納吐單抗可通過減少或分次間隔使用奧英妥珠單抗來降低靜脈閉塞性病的發生率（15% vs. 5%）同時提高患者生存率，2年CR為52%，OS為39%。從該試驗長期随訪資料來看，3年完全緩解/完全緩解伴不完全血液學恢複（complete response with incomplete hematologic recovery， CRi）為 92%，OS為42%，無論短期還是長期均取得較好的生存資料。
1.2 Ph陽性複發難治性ALL
1.2.1單藥治療
Ph陽性提示預後不良，與Ph陰性的患者相比，Ph陽性患者的無事件生存期（event-free survival，EFS）和OS顯著降低。一項Ⅱ期多中心研究評估了博納吐單抗治療Ph陽性的複發難治性ALL的有效性，納入45例既往接受過TKI治療失敗患者，36% 患者達到CR或CRh，其中88% 患者MRD陰性，mRFS 為6.7個月，mOS為7.1個月，該試驗的結果推動了美國FDA在2017年7月準許博納吐單抗用于複發難治性Ph陽性ALL的治療。
1.2.2聯合用藥
TKI的作用機制與BCR-ABL1突變有關，而博納吐單抗作為CD3和CD19的雙特異性抗體，其作用機制與TKI不同。TKI在複發難治性Ph陽性ALL中具有較好的療效，将TKI聯合博納吐單抗或可改變複發難治性Ph陽性ALL的治療方式。Ph陽性的ALL治療目标不僅是達到完全緩解，而是達到分子生物學緩解。基于此，一項博納吐單抗主要聯合普納替尼治療複發難治性Ph陽性ALL的試驗證明了其有效性及安全性，該方案分子生物學緩解率可達75%。一項研究進一步證明博納吐單抗聯合TKI是Ph陽性ALL患者達到或維持分子生物學緩解的一種安全有效的鞏固治療方案。未來比較博納吐單抗聯合TKI方案與博納吐單抗聯合正常化療方案在治療Ph陽性的ALL中的優劣，仍需要進一步臨床試驗的驗證。
2.博納吐單抗治療初始ALL
2.1誘導治療
鑒于博納吐單抗在治療複發難治性ALL方面顯示出的優勢，有研究嘗試将博納吐單抗用于治療初治ALL。為進一步改善初治ALL年輕患者的預後，将Hyper CVAD序貫聯合博納吐單抗，即Hyper-CVAD方案治療4個周期後博納吐單抗誘導治療4個周期，并采用POMP方案維持12個周期（3個周期POMP後1個周期博納吐單抗循環交替進行）。該試驗允許具有早期高複發風險的患者化療2個周期後提前使用博納吐單抗。納入的27例患者中，完全緩解率和MRD清除率分别為100% 和 96%，1年後RFS和OS分别為76% 和 89%。 據SWOGS1318試驗公布的結果來看，初治老年ALL患者采用博納吐單抗聯合POMP方案，1 個周期後CR/CRi可達到66%， 92% 患者可以消除MRD。
2.2 MRD清除
2.2.1單藥治療
MRD陽性是預測疾病複發的重要标志。經過誘導鞏固治療達到CR的成人ALL患者中，有30%～50%患者仍有MRD陽性。MRD無法通過傳統細胞學檢測出病竈，僅能依靠更敏感的檢測技術如流式細胞學、PCR檢查等。早期的幾項臨床試驗表明博納吐單抗有緻中樞神經系統毒性以及CRS等不良反應的可能，而上述不良反應或與高惡性良性腫瘤負荷相關。将博納吐單抗用于MRD陽性患者或可減少不良反應的發生。現已有幾項臨床試驗評估博納吐單抗在MRD陽性ALL中的療效。一組公布的資料中，無論Ph陽性或陰性，使用1個周期博納吐單抗後，80% 患者可取得MRD緩解，1年RFS為78%。3級及以上中樞神經系統毒性發生率為19%，CRS發生率為0，這與之博納吐單抗在低惡性良性腫瘤負荷疾病中不良反應發生率低的假設相一緻。此項試驗加速美國FDA準許博納吐單抗用于MRD陽性的B-ALL治療。然而上述臨床研究均屬于小樣本量研究，更具規模性及權威性的臨床試驗亟需開展。
2.2.2聯合用藥
目前，關于博納吐單抗是否有必要聯合TKI治療MRD陽性ALL尚無明确定論。一項臨床試驗将博納吐單抗聯合TKI作為鞏固治療方案，以期減少傳統化療聯合TKI的不良反應。該試驗納入 11 例 Ph 陽性的B-ALL 患者接受TKI 聯合博納吐單抗鞏固治療方案，治療1個周期後，9例MRD陽性的患者中有8例（89%）轉為陰性，2例MRD陰性的患者仍然保持分子生物學緩解，且未觀察到3級以上不良事件。這項研究表明博納吐單抗聯合TKI是達到或者維持分子生物學緩解的一種安全有效的鞏固治療。
三、博納吐單抗的主要不良反應及安全性
博納吐單抗最常發生（發生率>10%）的用藥相關不良事件（treatment emergent adverse event， TEAE）有發熱（62%）、頭痛（32%）、水腫（32%）、發熱性中性粒細胞減少（25%）、惡心（25%）、低鉀血症（23%）、皮疹（21%）、便秘（20%）、震顫（20%）和腹瀉（20%）等。
有報道表明博納吐單抗可導緻短暫但穩定地促炎性細胞因子産生，或可觸發吞噬淋巴細胞組織細胞增生症/細胞因子釋放綜合征（hemophagocytic lymphohistiocytosis/macrophage activation syndrome，HLH/MAS）。一項小型研究中，感染的發生率有70%，最常見的分别為下呼吸道、胃腸道、菌血症。另有關于博納吐單抗引起H1N1流感病毒相關的非典型肺炎的報道。總的來說，不良反應是可控而短暫的，盡管可以發生可逆的中樞神經系統事件和CRS，博納吐單抗仍具有良好的安全性。
四、博納吐單抗目前上市情況及醫保價格相關政策
據了解，博納吐單抗目前還沒有在中國上市，國内患者仍不能獲得該藥物。博納吐單抗不在醫療保險目錄中，購買的病人不能享受醫療保險。因個人情況，可選擇不同國家出口的藥物。
五、總結與未來展望
随着免疫治療日益成為惡性良性腫瘤治療的熱點，以及TKI、利妥昔單抗、奧英妥珠單抗、博納吐單抗和CART等新治療相繼出現，近年來ALL的治療取得了突破性進展，然而挑戰依然存在。博納吐單抗在治療無論Ph陽性還是陰性的複發難治性ALL、MRD陽性ALL中均取得較好的療效，且耐受性良好。獲得完全緩解且MRD陽性的患者應用博納吐單抗後，80%可達到MRD水準緩解。
博納吐單抗用于初治ALL仍然存在諸多問題亟需解決，目前關于探尋博納吐單抗+TKI+奧英妥珠單抗的最佳聯合劑量及用藥方式的臨床研究正在開展中。從真實世界中應用博納吐單抗的研究結果來看，其療效性、安全性與臨床研究中的結果大緻相當，未來亟需更多的臨床使用資料評價博納吐單抗的療效。博納吐單抗同樣也面臨着耐藥的問題，具體的機制仍未明确，有研究指出或與靶抗原缺失有關，也有研究表明可能與CD19基因可變剪接，形成無免疫活性的CD19有關，博納吐單抗聯合免疫檢查點抑制劑或許能減少耐藥的發生。
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