面對衰老這一無可逃避的自然規律，長久以來，時光派全體都緻力将前沿科學進展與幹預措施科普于大衆，如衰老細胞清除、免疫細胞治療，都能稱上是号内的“座上常客”。同時，令人欣喜的是，随着不斷發展，多種抗衰手段日漸成熟，甚至開始強強聯手闖天下。
就在上周，抗衰領域内兩位重量級選手——免疫細胞療法與衰老細胞清除，攜手為我們帶來了一項最新研究成果。大陸學者利用免疫細胞之一的NK細胞（自然殺傷細胞），開展回輸治療，成功擊殺了小鼠或人體的衰老細胞，并發現在聯合一種多巴胺釋放肽後，NK細胞的衰老細胞清除能力得到了顯著提升[1]。
圖注：4月5日，該項研究線上發表于Nature子刊Cell Death & Disease
強強聯合：
免疫細胞療法與衰老細胞清除夢幻關聯
随着年齡增長，機體無可避免會出現免疫系統功能的下降與衰老細胞的堆積，且大量研究已經表明，兩者均可大幅加速衰老[2-5]。也正因如此，以改善免疫衰老為目标的免疫細胞療法及靶向衰老細胞的清除技術（Senolytics療法），在日益興盛的抗衰領域顯得格外炙手可熱。
那麼，日日沖在抗衰最前哨的派派，自然是不會遺漏了這兩員“得力幹将”。
在早前的曆史推文中，我們曾系統分析了當下免疫細胞存儲與回輸療法的細節，與大家探讨了免疫細胞回輸在提升免疫力、治療癌症與幹預衰老上的重大潛力。并且，伴随療法自身品類（CAR-T、CAR-NK等）、實際應用等方面的發展與成熟，筆者真心期待，興許未來因其而實作的人類延壽革命。（回顧：今天去冷凍，明天拿來用！一文讀懂免疫細胞存儲與回輸療法）
而對于業内另一翹楚，Senolytics療法，無論是時光派日常科普推文的“窮追不舍”，還是每年末一次時光派的交流盛會，從研究報道到領域大咖現場分享，可以說，每一次Senolytics療法及物質的發展，都足以讓我們為其心潮澎拜。（回顧：對話作者｜PCC1領軍人孫宇：萬分之五即大幅促衰！定期、有效清除衰老細胞或可超越120歲壽命極限）
但更叫人歡喜的是，時光派極為看好的這兩項衰老幹預療法，近年來，不僅在各自領域潛心深耕，更是逐漸走上了強強聯合的道路。
這裡，不得不提到2020年6月，國際頂級科學期刊Nature刊登的一項重磅研究：學者們根據衰老細胞表面特異性受體對T細胞進行工程改造，回輸後成功清除了小鼠體内衰老細胞[6]。并且，後續研究更是發現，CAR-T細胞療法還能顯著改善Senolytics治療中的脫靶毒性，提升了衰老細胞清除效果[7]。
此外，不少研究更是表明，包括巨噬細胞、NK細胞在内的一衆免疫細胞，都具有強效清除衰老細胞的潛力，這為免疫細胞與Senolytics療法聯合開展抗衰老應用，奠定了更堅實的理論基礎[8-10]。
NK細胞回輸清除衰老細胞，
小鼠與人體臨床均獲積極結果
衰老細胞能被免疫系統識别并清除，但随着免疫系統衰老，機體中這些防禦外敵的“衛兵”自然不似從前機警，百密終有一疏，衰老細胞發生了“免疫逃逸”[11]。那麼，外源回輸補充足量的鮮活免疫細胞，能否改善這一情況？
為探究這一問題，學者們選擇了已有一定研究基礎的NK細胞（自然殺傷細胞），将其與小鼠衰老的脂肪祖細胞（幅射或阿黴素誘導）共同培養，發現衰老細胞可能通過上調免疫應答中的活化分子（MHC I産物）[12]，激活了NK細胞（标志物CD69、IFN-γ等表達上升），随後NK細胞“履行職責”，大幅促進了衰老細胞的凋亡。
而随後的活體試驗也得到了與細胞試驗相似的積極結果。向“被迫早衰”的小鼠體内回輸NK細胞後，其體内衰老細胞被成功擊殺，效果好到怎麼評價呢，對照鼠看着可能都要眼紅幾分——NK細胞因被大量激活，給身體做了個“深度清潔”，治療後，早衰鼠體内衰老細胞的數量比對照組的正常小鼠還要少。果真是，殺不死你的會讓你更強大。
圖注：衰老細胞存在的情況下，NK細胞被明顯激活，回輸後可大幅清除體内衰老細胞
小鼠試驗如此成功，那麼人體臨床又如何？為此，學者們招募了26名健康的成年男性與女性受試者（年齡從36-71歲），為他們進行了自體NK細胞回輸。雖然NK細胞的純度因年齡變化存在很大差異，但在細胞回輸後，受試者體内衰老CD3+ T細胞比例以及多項炎性名額均被顯著改善。
圖注：回輸NK細胞讓受試者的衰老狀況得到明顯改善
無獨有偶，與發生在小鼠衰老脂肪祖細胞中相似，NK細胞同樣降低了肥胖人群脂肪組織的衰老标志物（p16和p21）和促炎細胞因子，且未表現出任何細胞毒性。
圖注：NK細胞減少了人體脂肪組織中的多種衰老标志物
多巴胺“入局”，
聯合多巴胺釋放肽可增強衰老細胞清除效果
前文NK細胞良好的衰老改善效果，在初時還要倚靠衰老細胞激活，那麼有無其他激活方法呢？為了增強NK細胞的療效，研究人員們再度深入，發現了協助NK細胞擊殺衰老細胞的好幫手，它就是多巴胺。
提到多巴胺，大家并不會太陌生。作為一種神經遞質，多巴胺在大腦活動和運動調節中起着至關重要的作用，調控着人類的行為、認知與情緒，而當釋放多巴胺的神經元（多巴胺能神經元）因衰老逐漸丢失（每十年可能損失5-10%），多巴胺的分泌不足可能會誘發如帕金森病等多種老年病[13-15]。
當研究人員嘗試添加不同濃度的多巴胺，與小鼠NK細胞、衰老肌肉細胞共同培養，發現多巴胺可通過上調其受體D1，增強NK細胞對衰老細胞的殺傷效果，并在一定範圍記憶體在劑量依賴性（試驗中表現出的最佳濃度為10^-9 M）。
圖注：多巴胺通過D1樣受體增強小鼠NK細胞對衰老細胞的毒性
一個問題又連着另一個問題，當多巴胺随着衰老逐漸下降，甚至發生不足，對NK細胞的加成作用也将不複存在，這時又該如何？
說來生物體實在構造巧妙，多巴胺不足影響了下遊效應，在不選擇暴力補充多巴胺的前提下（長期補充多巴胺前體可能會導緻神經毒性，縮短壽命[16]），多巴胺的上遊促釋放因子又是一個可以撬動的支點。
當将一種名為Acein的九肽分子注射給小鼠後，這種可靶向大腦血管緊張素轉換酶的物質[17]，顯著誘導了多巴胺的釋放。Acein與NK細胞聯用後，相比對照組，更大程度清除了小鼠體内包括脂肪在内多組織中的衰老細胞，多項衰老相關名額回歸年輕态。
圖注：Acein增強了NK細胞活化，并減少脂肪組織的衰老
“加強版”NK細胞回輸後，阻礙延壽大業的衰老細胞終于被“打掃幹淨”，四個月後，再次測試這群小鼠，更是證明了聯合療法對小鼠衰老狀态的絕佳逆轉效果：多個組織（肝髒、肺、腎髒、脂肪組織和眼睛）中，衰老标志物p16、p21和SASP（衰老相關分泌表型）等表達被改善，以及機體必不可少、随衰老顯著變化的關鍵輔酶NAD+含量也在明顯增加。
圖注：NK細胞與Acein聯合逆轉了老年小鼠的年齡相關表型
時光派點評
綜合看下來，除了Acein聯合NK細胞療法的人體臨床應用安全性仍待評估，免疫細胞回輸的抗衰潛力算是再次得到了證明。
同時，在研究過程中，大陸學者還發現，自體回輸的NK細胞品質存在明顯的年齡依賴性，言下之意，在我們已經衰老時候提取出的NK細胞，即使經過了體外純化、擴增等處理，但由于細胞品質的下降，療法潛在的抗衰效果可能要大打折扣。
是以，在未來，個體生命早期免疫細胞的提前存儲，以及持續完善幹細胞誘導分化技術，很可能會是解決上述問題的重要途徑。假以時日，免疫細胞療法幹預人類衰老的黃金時代或許真會到來。
該研究由中國藥科大學江蘇省合成多肽藥物發現與評價工程研究中心、天然藥物教育部重點實驗室徐寒梅教授團隊領銜完成，博士生白宗科與楊培偉為共同第一作者。
—— TIMEPIE ——
這裡是隻做最硬核續命學研究的時光派，專注“長壽科技”科普。日以繼夜翻閱文獻撰稿隻為給你帶來最新、最全前沿抗衰資訊，歡迎評論區留下你的觀點和疑惑；日更動力源自你的關注與分享，抗衰路上與你并肩同行！