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美國心髒協會（AHA）近日發表科學聲明指出，非酒精性脂肪性肝髒疾病（NAFLD）已成為一種越來越常見的慢性進行性疾病，并影響全球超過25%的成人。目前，絕大多數NAFLD病例尚未被充分診斷，且其作為動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的重要發病和死亡風險因素也尚未得到重視。
未來，我們有必要改善診斷政策以更好地識别NAFLD，并進一步确定預防NAFLD肝髒和心血管并發症的最佳治療政策。該聲明線上發表在AHA旗下Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology雜志。
截圖來源：Arterioscler Thromb Vasc Biol
NAFLD的風險因素
聲明指出，NAFLD的風險因素主要包括：
代謝/内分泌因素：如胰島素抵抗、糖耐量受損或糖尿病、高甘油三酯血症（尤其是肝髒甘油三酯的生成和清除失衡）、内髒肥胖、代謝綜合征、多囊卵巢綜合征、慢性腎病、脂肪代謝障礙、低β-脂蛋白血症（歸因于apoB缺陷）、溶酶體酸性脂肪酶缺乏症、線粒體脂肪酸氧化缺陷（先天性和獲得性）；
藥物因素：酒精、胺碘酮、阿司匹林（如瑞氏綜合征）、皮質類固醇、洛美他派、米泊美生、非甾體類抗炎藥、逆轉錄酶抑制劑、他莫昔芬、四環素、丙戊酸；
遺傳因素：NAFLD家族史、遺傳變異（如基因GCKR、MBOAT7、PNPLA3、TM6SF2、HSD17B13）；
生活方式因素：不良生活方式在NAFLD的發生與發展中也發揮了重要作用。例如，不良飲食習慣不僅促進了高甘油三酯血症、高血糖症、胰島素抵抗和體重增加的發生，還表現出與NAFLD發生風險的增加明顯相關。
NAFLD不止傷肝
基于NAFLD的發生與胰島素抵抗（無論是否伴有糖尿病）、肥胖（尤其是内髒肥胖）、代謝綜合征、血脂異常（包括高甘油三酯血症、遊離脂肪酸升高、HDL-C降低、小而密LDL升高）等因素有關。是以，NAFLD發病率的升高與肥胖率以及代謝綜合征發病率的升高呈現明顯相關性。
不過，盡管代謝綜合征和NAFLD存在部分相同風險因素，但臨床上患者可能僅罹患代謝綜合征而無NAFLD，或僅罹患NAFLD而無代謝綜合征。
此外，雖然如2型糖尿病等疾病可能與NAFLD的發病風險升高相關，但該相關性是雙向的，即NAFLD同樣與2型糖尿病的發病風險升高有關。基于内髒肥胖、胰島素抵抗等在NAFLD以及2型糖尿病等中的共同緻病作用，這些疾病之間是以也存在互相關聯。
值得關注的是，NAFLD不僅是ASCVD的獨立風險因素，且存在嚴重NAFLD的患者，ASCVD相關風險疾病（如糖尿病、高血壓等）的發生風險也明顯升高，即NAFLD可增強ASCVD的風險作用。
此外，盡管既往Meta分析的結果提示，NAFLD與全因死亡風險的升高有關，與心血管疾病死亡風險的升高無關。但近期相關分析研究結果證明，肝纖維化（F3~F4）與肝髒并發症和全因死亡的風險升高有關，而ASCVD是NAFLD患者死亡的主要原因。
▲NAFLD與ASCVD風險之間的關聯研究結果彙總（圖檔來源：參考資料[1]）
NAFLD的檢測
如非通過特定檢查手段診斷NAFLD，通常在NAFLD進展為晚期、潛在不可逆的肝損害之前，其并不會表現出明顯症狀。
肝活檢是診斷NAFLD和NASH的金标準，但是該方法不僅成本較高，且将造成并發症的發生風險升高。谷草轉氨酶（AST）和谷丙轉氨酶（ALT）水準檢測由于靈敏度和特異性較低，且許多NAFLD患者的轉氨酶水準也可保持在正常水準，是以并不能有效地應用于NAFLD的診斷。
目前NAFLD的影像學檢查政策主要有肝髒超聲檢查、肝髒振動控制瞬時彈性成像（VCTE）檢查、CT以及MRI等。肝髒超聲檢查在肝脂肪變性的檢查中靈敏度也相對較低，臨床上應用肝髒超聲檢查可能會出現NAFLD的漏診。
非侵入性診斷手段如VCTE檢查可快速簡便地提供有效評估結果，但是目前尚未得到廣泛應用。
絕大多數存在肝脂肪變性的患者并不會進展成為NASH、肝硬化或肝細胞癌，但是不乏有部分患者會出現此種情況。目前尚無法判别哪部分患者會出現疾病進展，是以影像學研究聯合肝活檢，或将成為我們監控疾病嚴重程度及進展的關鍵。
NAFLD的幹預
聲明指出，NAFLD幹預的目标，主要為：
保護肝髒功能、預防疾病進展為終末期肝病和肝細胞癌；
預防和治療代謝并發症，如糖尿病、血脂異常和代謝綜合征；
預防心血管并發症的發生。
目前生活方式幹預，如飲食幹預、戒酒、提高運動水準、控制體重（減重5%至10%）是NAFLD的關鍵幹預措施。
治療方面，目前聲明介紹了目前NAFLD的潛在治療藥物，如吡格列酮、利拉魯肽、司美格魯肽、二甲雙胍、降脂類藥物（如他汀類藥物）、瘦素、維生素E、法尼醇X受體激動劑等。
盡管目前有許多藥物在NAFLD的治療中顯示出可觀療效，但目前尚未有一款藥物獲得FDA準許。目前大量前瞻性随機臨床試驗正在開展，以評估這些藥物在緩解肝脂肪變性、或預防進展至肝纖維化、肝硬化的安全性和療效。
聲明強調，NAFLD的肝髒并發症包括非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化和肝細胞癌等。除這些嚴重并發症外，NAFLD還是動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的危險因素，ASCVD也是NAFLD患者的主要死亡原因。
鑒于他汀類藥物在ASCVD的一級和二級預防中具有必不可少的作用，聲明指出，盡管臨床發現，他汀類藥物治療或可引起較低風險的肝轉氨酶升高。但有充分證據表明，肝功能正常的NAFLD患者可安全應用他汀類藥物。
此外，目前針對NAFLD不同緻病階段的新型藥物正在研發中，但其中絕大多數藥物的療效仍不夠可觀，且治療毒性也成為了這些藥物應用的限制因素。聲明強調，未來我們仍需要開展更進一步的研究來确定預防NAFLD肝髒和心血管并發症的最佳治療政策。