「我不想再出血了，好疼……」
4 月 17 日是世界血友病日，血友病 A 患兒小友（化名）在 4 月裡第三次出血了。由于已經出現了抑制物，小友這一次的出血情況更為嚴重，伴随而來的疼痛也劇烈了許多。
晚上孩子疼的睡不着，家長便整夜整夜的陪着。
「作為血友病患者，我能切身感受到，每次出血給身體帶來的損傷是巨大的，但更無奈的是這是一種緩慢的、常年反複的過程。」北京血友之家罕見病關愛中心理事長關濤老師說道。
一名患者多次出血控制不佳導緻關節變形、殘疾
圖源：血友之家提供
作為主治醫生也會常常感受到，對于出現抑制物的患者，隻在其出血後進行治療，真的遠遠不夠……
除按需治療，患者也需要預防治療
事實上，每 10 個重型血友病A患者中就可能有3個患者出現抑制物。而抑制物的出現，不僅會帶來更嚴重的出血和更高的緻殘、緻死風險，還會使原來輸入的凝血因子（Ⅷ）複合物完全失效，患者又将回到無凝血因子保護的狀态。
關濤老師表示，很長一段時間，合并抑制物的患者是沒有藥可以用的。
目前臨床中這部分患者如何治療呢？對此，丁香園聯系到國家兒童醫學中心、首都醫科大學附屬北京兒童醫院血液惡性良性腫瘤中心吳潤晖主任。
吳主任告訴丁香園，接觸外源性的凝血因子時，部分患者會因免疫反應出現抗體（即抑制物），是以治療時首先要清除這些抑制物并注意控制出血，使凝血因子可以正常發揮作用。但因抑制物出現的機制尚不完全清楚，如何更好清除也在不斷探索中。
「抑制物清除通常是一個很緩慢的過程，數月甚至數年，且在清除過程中需要患者維持良好的身體狀态，盡量不出血。顯然隻有出血後的按需治療手段是不夠的。」吳主任補充道。
關濤老師也表示，他接觸的合并抑制物患者出血後用藥，也面臨基因重組人凝血 Ⅶ 半衰期短需要反複多次輸注、凝血酶原複合物大劑量使用存在血栓風險的難題。
數月甚至數年的清除過程，如何做到不出血甚至少出血，減少出血後需要的治療？
「預防治療。」吳主任說道，「2018 年國内獲批的艾美賽珠單抗是一種雙特異性的單抗，能夠結合凝血因子 Ⅸ（FⅨa）和凝血因子 Ⅹ（FⅩ），起到模拟凝血因子 Ⅷ（FⅧ）的作用，是以它不會受到 FⅧ 的抑制物的影響，也不會誘發 FⅧ 抗體的産生。可以起到較好的預防血友病 A 合并抑制物患者出血的效果。」
比起患者身份，更願意看到他們「熊孩子」的形象
「出血之後的疼痛，生不如死，常常是連續 3 天甚至是 7 天徹夜不停的疼痛，無法入睡，也沒有精力去做其他事情。」談及出血時的疼痛，關濤老師這樣說道。「我們接觸的孩子中，有一個在 2021 年一年中發生了 45 次的出血。」
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而與之形成對比的，是關濤老師提到的使用預防治療的合并抑制物的患兒病例中，出血次數明顯的減少，有的甚至達到了年化出血率為 0，出血帶來的疼痛也随之減少。
從艾美賽珠單抗的研究資料來看，患者确實有可能實作更少出血。
兩項随機、多中心、開放标簽的臨床 Ⅲ 期試驗 HAVEN 3（不含合并抑制物患者）和 HAVEN 4（含合并抑制物患者）研究表明，接受艾美賽珠單抗預防治療的患者出血事件減少 96%～97%，随訪一年下來，九成患者年出血事件 ≤ 3 次。
預防治療帶來的「零」出血，也會讓合并抑制物的患者少了出血後的疼痛，有更多治愈感。
「孩子是重型血友病患兒，治療不久就出現特别高的抑制物，反反複複出血。後來使用預防治療，很少出血，也沒有了出血帶來的疼痛。現在狀态很好，像正常孩子一樣生活、上學。比起患者身份，更願意看到他們年齡段該有的「熊孩子」的形象。」吳主任分享了一個病例。
成為「熊孩子」背後的沉重負擔
其實，吳主任分享的病例隻是故事的一面，另一面是需要家庭傾盡全力，負擔起每年十幾二十萬的治療費用。
《中國血友病患者白皮書》調研資料顯示，12 歲以下血友病兒童患者年平均醫療支出約 17.3 萬元，12～18 歲患者 28.1 萬元，18 歲以上患者 27.6 萬元。《2020 年中國血友病用藥行業精品報告》顯示，血友病 A 合并抑制物患者費用比無抑制物患者高 10 倍之多。
血友病尚無法治愈，患者需要終身用藥，是以，藥物可負擔性是影響患者治療主要因素之一。
目前，針對抑制物患者的凝血因子 Ⅶa 已納入醫保。凝血因子 Ⅶa 多用于出血後按需治療，滿足了患者應對急性出血的需求。但由于這些患者年出血次數依然較高，他們仍然面臨殘疾甚至死亡的威脅，患者家庭也額外增加了住院、手術、康複等成本。
「使用艾美賽珠單抗進行預防治療，10 公斤重的患兒一年費用約 20 萬 ，20 公斤重約 40 萬，依此類推。醫保範圍内尚無用于血友病 A 抑制物患者預防治療的藥物。很多患者可能 20 萬都承受不了，也隻能放棄這種治療方式。」吳主任說道。
圖源：血友之家提供
綜上來看，如果血友病 A 合并抑制物患者能夠負擔預防治療的費用，其減少出血甚至「零」出血的作用，是否可以減輕這些患者因反複出血帶來的就醫負擔呢？從資料來看，是有可能的。
據一項針對艾美賽珠單抗治療伴有凝血因子 Ⅷ 抑制物，年齡 12 歲以下和 12 歲及以上的美國A型血友病患者的藥物經濟學評價報告成本效應分析顯示，采用艾美賽珠單抗行預防性治療所獲得的品質調整生命年 QALY 最多，同時還會大幅節省治療費用。對于大于 12 歲的患者，平均每年每位患者可節省 185 萬美元；對于小于 12 歲的患者，平均每年每位患者可節省 72 萬美元。
關濤老師告訴丁香園，「對于合并抑制物的患兒，低月齡時期開始使用非因子治療方案，可預防出血時間和關節病變，能減少患者因病造成的勞動力損失，減少照護者因照顧病人損失的機會成本等。」
這意味着如果預防治療在血友病 A 合并抑制物患者中的可及性提高，對患者的經濟負擔和就醫負擔都會有所減輕。
醫保政策的加持是推動藥物可及性提高的關鍵之一，社會、企業等多方面的支援也非常重要。關濤老師也表示，他所在的公益組織會籌集善款，使有經濟困難的患者也能維持基本治療。
圖源：站酷海洛
吳主任說，「作為一名血友病臨床醫生，最大的希望是每一個血友病孩子都能健康成長。」
是的。常常幫助，偶爾治愈。預防治療藥物為臨床治療提供了更多選擇，也讓血友病 A 合并抑制物患者有機會回歸正常生活。
關濤老師坦言，自己曾經因為多次出血未得到及時有效地控制，最終早早坐上了輪椅。是以，他一直非常希望現在的小血友們，通過有效的治療可以過上擺脫輪椅，正常、健康、無拘無束的生活。
同時，關老師提到實作一個疾病的治療，除了藥物可及，支付保障也是必不可少的。作為罕見病患者群體，希望政府，特别是醫保部門，醫藥企業，特别是罕見病藥物研發企業，社會公益組織能夠形成協力，看到每一個特殊病種和單一病種中分型患者的真實痛點，共同探索出一條藥物可及、支付性可保障、藥物研發可持續的道路。最終形成政府、醫療機構、企業研發、患者多方的良性循環。
每一個小群體都不應該被放棄，也期待在罕見病的治療探索中，不止有治療方式上的突破減輕其疾病負擔，也能盡快提高藥物的可及性，讓患者用上藥，減輕其經濟負擔。
内容策劃：楊茲
法務稽核：王婕、李安琪
題圖來源：DXY設計
插圖來源：血友之家提供/站酷海洛
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