謎
父親的去世一直是個謎。
1993年，林騰10歲。現在回想，記憶中許多場景已經褪色，但那天他記得很清楚。
在老家安徽北部的村莊，臘月裡天寒地凍，父親外出替人看守果園，出門時與平日并無兩樣，夜裡被人送回家，卻沒了氣息。
林騰聽大伯說，父親是“憋死的”。
“他嗓子腫得厲害，到附近一間診所去看，醫生以為是扁桃體發炎，開了點消炎藥，就叫他回去。吃過藥後，人還是難受，又跑到診所去拍門叫人，醫生出來時，人已經救不回來了。”寥寥幾句，講完了父親最後的遭遇。
大伯記得，父親像這樣突然地發病，在他沒結婚時也有過一次，“嗓子裡起了一個大水泡，憋得人臉發紫。”隻是那次有驚無險，“水泡”慢慢消了下去。
家人已經習慣對父親去世的話題避而不談。“人家問起父親的死亡，我們都答不上來，隻能說得了怪病，人突然就沒了。”
“怪病”到底是什麼，沒人講得清楚，林騰也隻能盡力回憶父親的日常，記着他的習慣與經曆，企圖能在某一刻拼湊出緣由，知道他的生命究竟如何被奪走。
在林騰的記憶中，父親肚子痛得頻繁，疼到嘔吐也是常事。這病症看起來倒不奇怪，包括母親在内，大家都以為他患的是“胃病”，給他用過許多中藥。稀奇的是，他還常常手腳發腫，“腫到透光的程度，表皮被撐開，很大、很亮，就像饅頭一樣。”
25歲那年，林騰發現自己也出現身體局部的腫脹，就像父親曾經那樣。
那時他已離開老家，到浙江謀生，成了一名海員。他發覺，每當自己用扳手、螺絲刀等工具用力地扳或擰，手掌受到壓迫力，夜裡或次日手就會腫起來，一兩天之後，腫脹再消退下去。這種情況在一年内出現了三、四次。
林騰到杭州市的醫院做了過敏原篩查，檢測結果均顯示為陰性。醫生開了富馬酸酮替芬片（注：用于過敏性鼻炎，過敏性支氣管哮喘的非處方藥藥品），囑咐他發生腫脹時服用，他用過幾次，卻覺得沒什麼效果。
之後五、六年間，碰上手腳發腫，林騰都隻能等着腫脹自行消退。直到2013年，又一次，“手腫得像個蛤蟆”，妻子帶他去見相熟的皮膚科醫生，想問問還有哪些就醫方向。
聽過症狀後，醫生拿出一本厚書，林騰瞄見，他翻看的章節是“遺傳性血管性水腫”，裡面有句話寫道：“可能會引發緻命的喉頭水腫。”
（林騰腫起的手。患者供圖）
林騰立馬想到父親，他懷疑父親得的就是這個病，自己也一樣。但醫生頭一次接觸這樣的病例，不知道應該如何診斷和治療，得到“線索”之後，林騰隻能上網查有關“遺傳性血管性水腫”的資訊。
他搜到了一個同名QQ群，群裡隻有十多個人，群主來自吉林延邊，他自稱是遺傳性血管性水腫确診患者，告訴林騰：“你一定要到北京協和醫院找張宏譽教授，全國隻有他一人能确診。”
林騰對他笃定的建議半信半疑，還有點擔心他是“醫托”，一直沒有行動。直到這年年底，手掌再次腫起來，指頭粗得像胡蘿蔔，他連抓、握的動作也做不了，“情緒一下低落起來，很想知道這到底是什麼毛病。”他下了決心，無論結果怎樣，都要去找張宏譽瞧一瞧。
（林騰腫起的手。患者供圖）
他仍記得确診那天的場景。“張醫生開了門往外張望，問遺傳性血管性水腫的那人來沒來。”診室外許多人排着隊，林騰卻被直接叫了進去，“他知道我們是特殊的病人。”
距離父親去世已有20年，那是謎題被解開的時刻，也像命運被宣判的時刻。林騰特地打開手機錄音，不想錯過醫生的任何一句話。
張宏譽看了抽血化驗單，告訴林騰，他患的正是“HAE”，即遺傳性血管性水腫。
他給他開了藥品“達那唑”，這種弱雄激素對HAE有預防作用，林騰摸索到适合自己的用藥量，目前一個禮拜服用兩粒，基本不再發病。
幸與憾
如果說HAE在林騰身上隻是“略施了拳腳”，那麼它撲向陳立崇時，則像猛獸一般，差點将他吞噬。
1978年出生的陳立崇，早在8歲時就出現過皮膚腫脹。“那時在河北農村老家，最開始腫的是生殖器部位，村裡醫生都看不出是什麼毛病，也不疼，一般腫上兩天就恢複正常，家人也不在意。”
到了十七、八歲，陳立崇出現腫脹的次數變多，一年腫六、七次，腫脹的部位也不确定，有時手腫、腳腫，有時還出現腸胃水腫，發作起來，上吐下瀉，無法進食。
“那些年，我對待這個病已經是心灰意冷。在老家保定市，幾乎每一家醫院我都去看過，但都找不出病因。”陳立崇說，腫脹往往每次隻發生在一個部位，例如腫一隻手臂或一條腿，25歲那年，有一回腫得厲害，兩條腿都鼓起來，像吹漲的氣球。他心裡害怕，就到北京協和醫院挂了号。
兩條腫得老高的腿，過了兩天又自動消腫。陳立崇沒等到檢測結果出來就回了老家，讓朋友幫忙取檢測報告。醫生看過報告，向朋友囑咐：“這個病，腫哪兒都沒事，就是脖子不能腫，如果脖子腫了，一定要去醫院。”
（腫起的腳。患者供圖）
往後五年，陳立崇又經曆了反反複複的腫脹。腸胃水腫痛得無法忍受，他就到醫院打吊瓶，腳腫得穿不上鞋，就塗上消腫清淤的藥，在家躺着休息。他不再期望治療或緩解腫脹帶來的痛苦，隻試圖和它“和平相處”，“隻要它不耽誤我的生活，我就不去管它。”
2008年，碰上牙疼，按老家的土方法，陳立崇吃了一片避孕藥（注：他後來才得知，避孕藥是HAE患者的禁用藥物）。
“一開始隻是牙龈腫，後來整張臉、整個頭都腫起來，夜裡睡覺時，覺得憋得慌，出氣也不均勻。”他想起醫生囑咐過，一旦出現頭部腫脹，很可能腫到脖子，要提前趕到醫院急診室，準備好呼吸不暢時切開氣管。淩晨兩點多鐘，妻子開車帶他奔向醫院。
辦住院手續時，陳立崇的頭已經腫大了一倍，“這一關恐怕過不了了。”他開始向身邊的朋友交代後事，沒說幾句話，就憋得出不了氣，眼前一黑，暈倒在病房裡，等醒來時，見自己衣服被剪開，脖子上已經插了管。
從鬼門關裡走了一遭，陳立崇一面覺得自己幸運，一面覺得“自己的心變‘小’了。”以前總把“腫”不當回事，現在他迫切地想查清自己得的究竟是什麼病。
聽保定的醫生說，要看這個病，還得到北京協和醫院免疫科或變态反應科挂号。剛好又遇上手腫，他找到北京協和醫院的支玉香大夫看診，支玉香是張宏譽的學生，她看過血液檢測報告，确診陳立崇患的是HAE，這時離他第一次發病已過了22年。
和大多數患者求醫多年後确診時的輕松不同，餘琳感受到更多的是遺憾。她的母親在四年前去世，也是因為HAE。
“母親時常肚子痛，醫生解釋說是神經性的，我們也隻能這樣了解。”餘琳說：“那一次她發腫比較嚴重，腫到臉上，去醫院打了激素以後回到家，淩晨又發作起來，腫到喉嚨，造成了窒息。”
餘琳一直以為，母親去世與她當時情緒低落、免疫力下降有關。讓她沒想到的是，母親常出現的肚子痛和奪走她生命的喉頭窒息是同一原因造成。她也不知道，原來自己從中學時就開始出現的手腳腫脹、肚子痛和母親的症狀也源于同一種疾病。
直到今年5月，姐姐偶然給餘琳推了一篇微信公衆号“邵逸夫醫院”上釋出的文章《什麼病這麼離奇？30年了沒有醫生能診斷清楚》，文中描寫道：“張阿姨的痛發作的時候，肚臍周圍像擰毛巾似的絞痛厲害，東西也不能吃，一吃就要吐，肚子裡還會跑出水來，過幾天腹痛好轉後肚子裡的腹水也随之消失……
還有一個奇怪的現象是，張阿姨經常會出現四肢局部、眼睛、嘴巴等地方的水腫。”餘琳看過之後，覺得與自己發病時的症狀很像，她到杭州邵逸夫醫院去檢查，最終被确診為HAE。
這時距離餘琳第一次出現腫脹已經過了30多年。她才明白，母親和自己一樣，都是HAE患者。
“母親以前也出現過臉腫，通常腫脹會慢慢消退下去。那次卻沒有，在不了解這個病的嚴重性的情況下，我們把母親從醫院接回家，導緻了最壞的結果，我始終覺得這是最大的遺憾。”
隐藏
HAE患者是“絕對少數派”，目前全國明确診斷和治療中的患者僅有約500人，而據國外文獻報道，HAE的發病率約為1.5/100000[1]，這也意味着，有将近20萬身患HAE的人或許并不知道所患疾病的危險性，繼而可能導緻悲劇的發生。
1888年，現代醫學之父William Osler醫生首次描述HAE，稱“此病具有非常強的遺傳傾向，水腫可以發生在任何部位，具有局限性，伴有胃腸道症狀”，認為該病病因不清。随着對C1酯酶抑制物（C1-inhibitor,C1-INH）的認識[3]，醫學界才逐漸對HAE發病機制有了深入了解。
2019年刊發在《中華臨床免疫和變态反應雜志》上的文章《遺傳性血管性水腫的診斷和治療專家共識》中介紹，HAE發病是由于C1-INH、FXII、ANGPTI、PLG基因突變，導緻相應的蛋白質水準和（或）功能異常，進而引起緩激肽等水準增高，毛細血管擴張，最終導緻水腫的發生。
根據緻病機制不同，目前國際上将HAE分為C1-INH缺乏型（HAE-C1-INH）和非C1-INH缺乏型（HAE-nC1-INH）。HAE-C1-INH型的發病機制是由于C1-INH基因突變導緻C1-INH蛋白濃度缺乏或者功能缺陷，臨床上分為1型和2型。
HAE1型患者C1-INH濃度及功能均降低，約占85%，HAE2型患者C1-INH濃度正常或增高, 但功能降低，約占15%。
由于是常染色體顯性遺傳性疾病，父母患有HAE的，其子女患病機率是50%。相關研究發現，75%的HAE病例通過遺傳發生，25%的發展是由于基因突變導緻[2]。
HAE患者通常在30歲前起病，青春期加重，以反複發作、難以預測的皮膚和黏膜下水腫為特征，水腫常呈急性發作，一般3至5天自然緩解。
其發作與輕微外傷、情緒波動、感染，氣溫驟變以及月經、雌激素型避孕藥等有關。水腫可發生在身體任何部位, 以四肢、顔面、生殖器、呼吸道和胃腸道黏膜較為常見。
最危險的發作情況當屬呼吸道水腫，即喉頭水腫，如果搶救不及時，可緻窒息死亡，從水腫發生到窒息的平均時間為4.6小時，大陸約有58.9%的HAE患者發生過喉頭水腫，緻死率最高可達40%。
這也是醫生反複叮囑确診患者“腫哪兒都沒事，就是脖子不能腫”的原因。北京協和醫院教授張宏譽在上世紀80年代診斷了國内第一例遺傳性血管性水腫，從此他一直關注HAE患者群體。2015年，張宏譽去世，他的學生支玉香接過了為HAE奔走呼籲的重擔。
由于HAE相對罕見，公衆和醫生對其認知度低，患者經常被誤診、誤治，尤其當水腫發生于胃腸道，會有類似急腹症的表現，常被誤診為闌尾炎等，導緻急診進行不必要的腹部手術。北京協和醫院的研究顯示，HAE患者從發病到明确診斷需要12.64年。
未被确診前，餘琳曾被婦科診斷為盆腔炎，注射消炎藥以“對抗”胃腸道水腫的痛苦。其實她早就發覺，藥物對她的病症并不起作用，“最後還是隻能窩在家裡，吐個一整天，然後昏睡，不進食也不喝水，慢慢熬到不痛。”
另一名确診患者秦路則被内科診斷為胰腺炎，“醫生見我肚子裡有‘積液’，安排我住院，準備手術，結果第二天抽積液時，發現抽不出來，那時胃腸道水腫已經消退。”秦路這才“幸運”地逃過剖腹探查。
浙江大學醫學院附屬第二醫院過敏科副主任汪慧英曾在翻閱文獻時見過有HAE病例被剖腹七次，仍沒查出患上哪種疾病。她為這些患者的經曆憂心，卻在很長一段時間内找不到幫助他們的辦法。
十年前，汪慧英第一次接觸HAE病例，一名女患者自稱是遺傳性血管性水腫患者，想找汪慧英開具弱雄激素進行預防。
那是汪慧英第一次聽說HAE，她覺得稀奇，查閱了許多文獻，從此遇見有疑似症狀的患者，她都建議他們去北京協和醫院進行診斷，北京協和醫院變态反應科曾經是國内唯一能夠診斷HAE的科室。
但在患者确診之後，當時無藥可治的情況又讓汪慧英覺得無奈。HAE的治療分為急性發作期治療和預防性治療。在國内缺少治療HAE急性發作藥物的時期，隻能依靠輸入凍幹新鮮血漿使水腫消退。
由于HAE是罕見病，也受困于醫院血液短缺，汪慧英團隊為患者申請血漿的嘗試從未成功過。預防性治療藥物弱雄激素則有導緻女性男性化、月經紊亂、骨質疏松、情緒不穩定、發胖等的副作用，不少女性HAE患者是以抗拒服用。
許多HAE患者在确診後，即便能學會接受頻繁出現的腫脹，與身體達成和解，卻也不可避免地在某些時刻發覺自己與常人的不同，再次陷入抑郁的情緒。
對陳立崇來說，這一時刻發生在老家村莊，人們問起他的病情時，“我隻能一句帶過，回答說已經在協和醫院看好了。”陳立崇說，“如果村裡人聽說這是遺傳性的疾病，他們自然會有偏見，對（我的）小孩不好。”
對餘琳來說，這一時刻發生在她受到親人、朋友關心時。“母親在世時，我們也常囑咐她，不要太累，吃東西要小心，總以為她是沒照顧好自己才得了病，對她免不了有說教。
現在我自己體會到，這種出于關心的說教，實際上會讓病人産生一種精神上的壓力。”餘琳說：“這讓我總會記得自己是病人，也總擔心下次出門時，水腫又發作。”
對林騰來說，這一時刻發生在他與妻子商量是否要二胎時。妻子果斷否決了他“生二胎”的提議，原因正是“擔心孩子遺傳HAE”。
正因為這些時刻，他們更願意隐藏自己，在不發病時選擇性地忘記自己是一名“HAE患者”。
看見
秦路不喜歡“等待”，他更想主動争取外界對HAE患者的關注。“這個群體其實很大，可外界都找不到我們。”他說：“我想讓更多人知道我們在哪。”
腫脹發作時的模樣是許多HAE患者不願提及的“傷痕”，但秦路願意向人描述自己發病時的樣子，他覺得這能幫助潛在患者認識發生在自己身上的症狀。
（秦路腫脹發作時。患者供圖）
“《東成西就》裡梁朝偉的模樣，香腸嘴、大耳朵，那隻能算我水腫的早期階段。”在各類腫脹當中，最讓秦路難接受的就是“面部腫脹”，“要是整張臉腫起來，那可比醫學教科書圖檔上展示的HAE患者要嚴重得多。”
今年3月，浙江大學醫學院附屬第二醫院過敏科醫生姚我見到腫脹發作時的秦路時，吓得連說話都顫抖。那也是她第一次見到HAE患者發作。
“其實我們以前見過面，但那次，我已經完全認不出他。”姚我記得，當時她一面強作鎮定地和他聊天，一面在心裡做準備，生怕等會兒他水腫到呼吸道，需要切開氣管。
秦路也記不清這次發作是在什麼情況下出現。此前有段時間，他記錄了每次腫脹的細緻情況，記下在腫脹發作前自己吃了什麼、幾點鐘睡覺等資訊，筆記本寫滿了半本，他還是沒有找到發病的規律。
（秦路腫脹發作時。患者供圖）
這次的腫脹是從額頭開始的，往下就到了眼皮，眼皮腫到“透明”，又腫到臉頰和鼻子，鼻頭上翹，鼻孔被撐得老大，接着就是上嘴唇，當嘴唇開始發腫時，秦路的妻子忍不住笑了，“就像豬八戒一樣。”她打趣他。她知道那時，他已經開始緊張，再腫下去，很快就到呼吸道。
下嘴唇腫了一半，嘴唇的左右兩邊已經脹得“高高的”，留下了中間一小片。秦路從這天淩晨開始感覺到額頭的腫脹，直到現在，腫脹已經在面部“肆虐”了16個小時，下午6點鐘，他伸手摸了一下自己的臉，腫脹終于停止了。
“腫”伴随了秦路10年，對于外人的眼光，他已不再在意。“每個人都有身體上的缺陷，這是天生的，我并不覺得羞恥。”他說，盡管曾給同學、朋友留下“體弱多病”的印象，“但其實拿出病例本來看，除了HAE發作之外，我也是一個身強體壯，少進醫院的人。”
（在北京協和醫院确診讓秦路如釋重負，那次求醫也變成他的“愉快旅行”。患者供圖）
他在意的是，許多和他一樣的患者，被打上“得了怪病”的标簽，更擔心有些患者遇到喉頭水腫的情況，在不知情的狀況下被病魔奪走生命。
“有名還在讀研究所學生的患者，他出現喉頭水腫時，醫生說了一句，做完氣管切開手術會留下傷疤，家屬為此猶豫了幾分鐘，人就不行了。”秦路說，“原本都是能夠避免的悲劇，卻白白失去了救命的機會，這類故事，我們聽的太多了。”
好在近些年，随着社會公衆和政府對罕見病及罕見病群體面臨問題的關注，HAE有了更多被看見的機會。
2018年5月，國家衛健委等部門制定的《第一批罕見病目錄》中收錄了HAE[4]。終于等來紅頭檔案，秦路還記得目錄公布那天，患者群裡熱鬧極了。“至少大家以後拿預防藥，或急性發作到急診室時，更友善跟醫生溝通。”
（秦路現在用的預防藥。患者供圖）
目前，除了北京協和醫院外，浙江大學醫學院附屬第二醫院、上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院、江蘇省人民醫院、廣州醫科大學附屬第二醫院、華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院、四川大學華西醫院等幾家大型三甲醫院也可以診斷HAE。
汪慧英擔任浙江省醫學會變态反應分會主任委員、浙江省罕見病工作組HAE工作組組長，她介紹，浙江大學醫學院附屬第二醫院目前有2000個HAE免費檢測名額。
“我們遺傳性血管性水腫工作組也從今年開始進行教育訓練工作，集合各市縣急診科、皮膚科、五官科醫生進行教育訓練。”汪慧英說：“讓HAE被更多人看見，首先要做到讓醫生們了解，遇到這類罕見病患者，應該如何去處理，以及如果無法處理，應該往哪裡轉診。”
2020年12月，全球首個用于HAE長期預防治療的單克隆抗體藥物拉那利尤單抗注射液也獲批進入中國，适用于12歲及以上患者預防HAE的發作。“但藥品價格高昂，一年要花費150萬。”秦路稱，“很少有患者能承擔這份經濟壓力。”
2021年4月，用于治療成人、青少年和2歲以上兒童HAE急性發作的醋酸艾替班特注射液也在中國上市，患者可在接受醫療衛生專業人士皮下注射技術教育訓練後自我給藥，注射液價格為9960元/支。
有HAE确診患者密切關注着這個藥物，國外的對照研究資料顯示，醋酸艾替班特注射液治療急性HAE發作，幾乎100%的患者得到緩解，中位HAE症狀開始緩解的時間為2.0到2.5小時。對于可能出現喉頭水腫的患者來說，這可謂“救命藥”。
更多人卻隻是觀望，HAE患者不能預估自己發病的時間，除了近萬元的昂貴價格外，他們還要承擔藥物過期的風險。
秦路一直祈禱，希望有更好的消息出現。2021年國家醫保藥品目錄調整牽動着他的心，12月4日淩晨，他發來資訊，“HAE急救藥這次談進國家醫保了，第25号。”74個新增納入藥品名單中，第25号談判新增藥品赫然寫着“醋酸艾替班特注射液”。
醫保報帳比例也在2022年1月公布。秦路抑制不住喜悅，“這次進醫保的罕見病藥，我們就在其中，而且現在又下降一半，4330元，還能進入醫保，這意味着患者不僅有藥可用，還觸手可及，在承受範圍内。”
這一次，HAE的患者們不僅被看見，而且，真的迎來了春天。
（除汪慧英、姚我外，文中人物均為化名。）
參考文獻
[1].支玉香, 安利新, 賴荷,等. 遺傳性血管性水腫的診斷和治療專家共識[J]. 中華臨床免疫和變态反應雜志, 2019.
[2].國家衛生健康委員會，罕見病診療與保障專家委員會辦公室（北京協和醫院）. 罕見病診療指南（2019版本）. 2019; 38–189.
[3].支玉香. 遺傳性血管水腫的臨床及C1抑制物基因突變的研究[D]. 中國協和醫科大學, 2003.
[4].國家衛生健康委員會，科學技術部，工業和資訊化部，國家藥品監督管理局，國家中醫藥管理局. 第一批罕見病目錄，國衛醫發（2018）10号.
作者：申一
編輯：吳家翔、張傑、葉正興
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