▎藥明康德内容團隊編輯
日前，美國癌症研究協會（AACR）2022年會落下帷幕。AACR是全球規模最大的癌症研究會議之一，聚集了來自全球各地高品質的惡性良性腫瘤學研究和臨床進展。在其“New Drugs on the Horizon”系列報告中，多家生物技術和醫藥公司首次公布了在研療法的分子結構。獵藥人網站（drughunter.com）對這些小分子藥物進行了總結。今天，藥明康德内容團隊将結合獵藥人網站的報告和公開資料，介紹這些創新小分子療法。
候選藥物：BAY 2666605，首款抗癌PDE3A-SLFN12分子膠
研發機構：拜耳，Broad研究所
▲BAY 2666605分子結構式（圖檔來源：參考資料[1]）
BAY 2666605是由拜耳（Bayer）和Broad研究所的科學家聯合開發的一款促進PDE3A和SLFN12構成複合體的分子膠。PDE3A和SLFN12是在多種癌症中過度表達的兩種蛋白。PDE3A和SLFN12的結合會刺激SLFN12的RNA酶活性，導緻其特異性底物tRNA-Leu-TAA的切割，而tRNA-Leu-TAA的切割導緻核糖體停頓，抑制蛋白合成并導緻癌細胞死亡。
BAY 2666605已經進入1期臨床試驗階段，用于治療同時表達PDE3A和SLFN12的晚期實體瘤患者，包括黑色素瘤、卵巢癌和肉瘤。
候選藥物：CFT8634，靶向BRD9蛋白降解劑
研發機構：C4 Therapeutics
▲CFT8634分子結構式（圖檔來源：參考資料[1]）
CFT8634靶向的BRD9蛋白是控制染色質重塑的SWI/SNF複合體的重要組分，這一複合體在多種癌症中經常出現突變。CFT8634是一款雙特異性分子，它能夠将BRD9和E3泛素連結酶CRBN連接配接在一起，在BRD9蛋白上添加泛素修飾，導緻BRD9的特異性降解。
在滑膜肉瘤的臨床前模型中，CFT8634表現出持續降低惡性良性腫瘤體積的效果。這款在研療法已經獲得美國FDA授予治療滑膜肉瘤的孤兒藥資格，其IND申請在今年2月底獲得許可，預計在上半年開始針對滑膜肉瘤患者的1期臨床試驗。
C4 Therapeutics公司還在AACR大會上公布了在研CRBN E3連接配接酶調節劑（CELMoDs）CFT7455作為單藥療法，治療複發/難治性多發性骨髓瘤患者的初步臨床試驗結果。CFT7455通過與E3泛素連接配接酶CRBN結合，促進IKZF1/3的降解。
▲CFT7455分子結構式（圖檔來源：參考資料[1]）
候選藥物：FHD-286，BAF複合體别構抑制劑
研發機構：Foghorn Therapeutics
▲FHD-286分子結構式（圖檔來源：參考資料[1]）
FHD-286是一款潛在“first-in-class”，BAF複合體口服抑制劑。BAF複合體（又名SWI/SNF複合體）在對DNA的表觀遺傳學調控方面起到重要作用。在很多癌症中，表觀遺傳學調控的變化導緻緻癌基因的過度表達或者抑癌基因的表達受到抑制，進而引發細胞的癌變。FHD-286通過選擇性别構抑制BAF複合體中的ATP酶成分SMARCA4和SMARCA2，抑制BAF的功能。
▲FHD-286簡介（圖檔來源：Foghorn Therapeutics）
臨床前研究顯示，葡萄膜黑色素瘤和血液癌症細胞系對BAF複合體抑制劑尤為敏感。目前，FHD-286正在兩項1期臨床試驗中接受檢驗，用于治療複發/難治性急性髓系白血病和轉移性葡萄膜黑色素瘤。該公司還在利用靶向蛋白降解的政策來降解BAF複合體，其靶向降解BRD9的在研療法FHD-609也已經進入臨床試驗階段。
候選藥物：EZM0414，組蛋白甲基轉移酶SETD2抑制劑
研發機構：Epizyme
▲EZM0414分子結構式（圖檔來源：參考資料[1]）
EZM0414和上面提到的FHD-286和CFT8634一樣，都是旨在通過靶向表觀遺傳學機制來治療癌症。Epizyme公司緻力于靶向表觀遺傳學調控開發創新療法。其EZH2抑制劑Tazverik是首款獲得FDA準許的EZH2抑制劑，EZH2是組蛋白甲基轉移酶PRC2的催化亞基。Tazverik的獲批也為靶向表觀遺傳學機制治療癌症的政策做出了臨床驗證。
EZM0414是一款潛在“first-in-class”SETD2抑制劑。SETD2是一種組蛋白甲基轉移酶，與PCR2具有類似的作用。EZM0414已經獲得美國FDA授予的快速通道資格，用于治療複發或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）。Epizyme已經啟動1期臨床試驗，檢驗它在多發性骨髓瘤和DLBCL患者中的效果。
候選藥物：ABBV-CLS-484，磷酸酶PTPN2/N1抑制劑
研發機構：AbbVie，Calico，Broad研究所
▲ABBV-CLS-484分子結構式（圖檔來源：參考資料[1]）
PTPN2/N1是蛋白酪氨酸磷酸酶，它們的作用是去除酪氨酸上添加的磷酸基團。在癌症免疫反應的多個步驟中起到重要作用。比如PTPN2可以調節耗竭CD8陽性T細胞的産生。磷酸酶是很難于靶向的靶點，由于它的催化亞基部分高度保守，靶向催化亞基的藥物很容易同時抑制其它磷酸酶的活性，導緻毒副作用。ABBV-CLS-484是一款靶向PTPN2活性位點的抑制劑，能夠在pM水準抑制其活性。目前艾伯維已經開展1期臨床試驗，檢驗它與免疫檢查點抑制劑聯用的效果。
候選藥物：KSQ-4279，潛在“first-in-class”别構USP1抑制劑
研發機構：KSQ Therapeutics
▲KSQ-4279分子結構式（圖檔來源：參考資料[1]）
KSQ-4279是一款強力選擇性USP1别構抑制劑，USP1是泛素特異性加工（ubiquitin-specific processing）蛋白家族的一員，在DNA損傷反應中具有重要作用。KSQ Therapeutics公司使用其基于CRISPR篩選的CRISPRomics技術平台發現，USP1是靶向特定基因組不穩定癌症的創新合成緻死靶點。
KSQ-4279的别構抑制的特征讓它對USP1具有很高的選擇性，顯著優于其它USP蛋白家族。臨床前研究顯示它作為單藥或者與PARP抑制劑聯用，在多款攜帶BRCA突變或同源重組缺陷的癌症模型中顯示出療效。
而且，功能性基因組耐藥性篩選發現，驅動對USP1抑制劑耐藥性的遺傳因素與驅動PARP抑制劑耐藥性的遺傳因子并不重疊。這意味着這一組合可能延緩或預防耐藥性的産生。目前KSQ Therapeutics已經啟動1期臨床試驗，在晚期實體瘤患者中評估它的效果。
候選藥物：MRTX0902，針對KRAS驅動癌症的SOS1抑制劑
研發機構：Mirati Therapeutics
▲MRTX0902分子結構式（圖檔來源：參考資料[1]）
過去幾年中，靶向KRAS G12C的努力獲得重大突破，安進公司的sotorasib和Mirati公司的adagrasib（MRTX849）都在臨床試驗中表現出活性。SOS蛋白是一款鳥嘌呤核苷酸交換因子（GEF），它在激活RAS家族蛋白方面起到重要作用。
MRTX0902是一款強力選擇性SOS1口服抑制劑。Mirati公司的科學家采用基于結構的設計，發現了一系列化合物可以擾亂SOS1和KRAS之間的互相作用，阻止SOS1介導GTP取代與KRAS結合的GDP。與GDP結合的KRAS處于失活狀态，而adagrasib能夠與處于失活狀态的KRAS G12C結合，抑制它的活性。是以，MRTX0902與adagrasib聯用有望進一步增強adagrasib的效果。
▲MRTX0902的作用機制（圖檔來源：Mirati公司官網）
候選療法：GDC-6036，口服KRAS G12C共價抑制劑
研發機構：基因泰克
▲GDC-6036分子結構式（圖檔來源：參考資料[1]）
羅氏旗下基因泰克公司開發的GDC-6036是一款KRAS G12C共價抑制劑，它與安進公司的sotorasib和Mirati公司開發的adagrasib具有相同的作用機制，通過與失活狀态的KRAS G12C結合，将KRAS鎖定在失活狀态。目前它正在1期臨床試驗中作為單藥，以及與其它抗癌療法聯用，治療非小細胞癌、結直腸癌等攜帶KRASG12C突變的癌症類型。
候選藥物：NPX800，熱休克因子1（HSF1）抑制劑
研發機構：倫敦癌症研究所，Nuvectis Pharma
▲NPX800分子結構式（圖檔來源：參考資料[1]）
HSF1是一款應激誘導的轉錄因子，在激發真核細胞熱休克反應中起到關鍵性作用。在癌細胞中，HSF1被“劫持”用于激發與經典熱休克反應類似的基因表達。HSF1信号通路在惡性良性腫瘤發生中起到重要作用，是多項研究驗證的抗癌藥物靶點。
倫敦癌症研究所的研究人員通過表型篩選，最初發現了抑制HSF1活性的化合物，并且與Nuvectis Pharma合作将其優化成為臨床期候選藥物。NXP800是一款潛在“first-in-class”，口服HSF1信号通路抑制劑。目前它正在1期臨床試驗中接受評估，治療晚期實體瘤患者。
參考資料：
[1] New Drug Candidates at AACR New Orleans 2022. Retrieved April 11, 2022, from https://drughunter.com/new-drug-candidates-at-aacr-new-orleans-2022/
[2] KSQ Therapeutics To Present Data At The American Association For Cancer Research (AACR) 2022 Annual Meeting. Retrieved April 11, 2022, from https://ksqtx.com/news-events/ksq-therapeutics-to-present-data-at-the-american-association-for-cancer-research-aacr-2022-annual-meeting/
[3] NXP800: A first-in-class, orally active, smallmolecule HSF1* pathway inhibitor. Retrieved April 12, 2022, from https://nuvectis.com/wp-content/uploads/2022/04/NXP800-New-Drugs-on-the-Horizon_-AACR-2022.pdf
免責聲明：藥明康德内容團隊專注介紹全球生物醫藥健康研究進展。本文僅作資訊交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支援或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。
版權說明：本文來自藥明康德内容團隊，歡迎個人轉發至朋友圈，謝絕媒體或機構未經授權以任何形式轉載至其他平台。轉載授權請在「藥明康德」微信公衆号回複“轉載”，擷取轉載須知。
分享，點贊，在看，聚焦全球生物醫藥健康創新