“神藥”二甲雙胍或導緻男孩生殖器出生缺陷！

本文轉載自“丁香學術”微信公衆号。

導語：科研界有幾大「神藥」——阿司匹林、二甲雙胍、姜黃素。其中，二甲雙胍以其多種神奇功效，成為當之無愧的「頂流」之一。它既能降血糖、治肥胖，也能抗衰老、防癌症、保護心血管，每隔一段時間就會有新作用被研究人員發現。

自1957年，二甲雙胍在英國最早被準許應用于臨床治療，如今已被用于治療糖尿病 60 餘年，是治療糖尿病的一線藥物。然而，「是藥三分毒」，即便是被稱為「神藥」的二甲雙胍，也存在部分副作用，如胃腸道不良反應，影響維生素B12 吸收等。

如今，糖尿病越來越多地發生在育齡人群當中，對于計劃懷孕或者已懷孕的女性糖尿病患者，臨床上不推薦使用二甲雙胍，但可以通過胰島素來維持正常水準，進而降低胎兒緻畸的風險。但關于糖尿病藥物是否會影響男性的生殖健康及後代的出生缺陷，目前尚無相關研究證據。

2022年3月28日，來自南丹麥大學和斯坦福大學的研究人員在Annals of Internal Medicine《内科學年鑒》（IF = 25.391）上發表了一篇研究論文。通過一項大型隊列研究，研究人員發現，在精子發育期間服用二甲雙胍的男性所生的嬰兒患出生缺陷的風險增加，特别是男孩的生殖器缺陷。

圖1 研究成果（圖源：Annals of Internal Medicine）

研究中統計分析了來自全國出生登記、糖尿病患者和藥物處方的資料，以評估在受孕前使用胰島素、二甲雙胍、磺酰脲類藥物或其他糖尿病藥物的男性所生後代的出生缺陷風險是否存在差異。完全成熟的精子的發育，包括從精原細胞到精子細胞，以及在附睾中的進一步成熟，大約需要3個月。是以，若父親在懷孕前3個月内服用糖尿病藥物，其産生的後代則被認為是接觸了糖尿病藥物。

研究人員比較了使用不同糖尿病藥物的嬰兒的出生缺陷，嬰兒未接觸該藥物的兄弟姐妹的出生缺陷，以及使用藥物相對于精子發育的不同時間對後代出生缺陷的影響。

通過統計丹麥1997-2016年1,116,779個出生嬰兒的發育情況後，研究發現對照組（未暴露于糖尿病藥物的嬰兒）中 3.3%（n = 36585）的嬰兒有 1 個或更多的重大出生缺陷，51.4% 為男性。共有7029名後代接觸了糖尿病藥物，包括胰島素（n = 5298）、二甲雙胍（n = 1451）和磺酰脲類藥物（n = 647）。少數後代暴露于其他糖尿病藥物（n=276），是以不進一步考慮這些藥物對出生缺陷的影響。

與對照組相比，父親使用胰島素後所生的嬰兒患出生缺陷的風險沒有增加，但父親服用二甲雙胍後所生的嬰兒患出生缺陷的風險增加（5.2%）。接觸二甲雙胍的後代更容易出現生殖器官出生缺陷，均為男孩。生殖器和泌尿道重大出生缺陷的發生率是對照組的3.39倍。同時，男孩的比例較低（49.4%）。接觸磺酰脲類藥物的後代同樣顯示了出生缺陷增加的相關性（5.1%），但缺乏統計學意義和出生缺陷類别的特異性。

圖2 服用及未服用二甲雙胍所生嬰兒患出生缺陷的風險對比（圖源：Annals of Internal Medicine）

同時，研究結果表明，在精子發育前後服用二甲雙胍不會增加出生缺陷的風險。未暴露于二甲雙胍的兄弟姐妹的出生缺陷風險也沒有增加。

其實，在此之前，已有部分基于動物模型的研究結果支援二甲雙胍與男性生殖健康之間的相關性。二甲雙胍可以影響幹細胞功能和黏附因子，并與減少大鼠睾丸生殖細胞凋亡有關。妊娠小鼠服用二甲雙胍後，胎兒和新生兒睾丸的大小會降低；而在體外給藥二甲雙胍會降低睾丸激素的分泌。

來自喬治梅森大學的Germaine M. BuckLouis博士對此發表了一篇社論，表示鑒于二甲雙胍作為2型糖尿病的一線治療藥物，迫切需要證明這項發現的可靠性，并指出這項研究的一個關鍵限制是缺乏關于研究中男性服用處方藥量的資料。

圖3 研究成果（圖源：參考資料[3]）

這是第一項表明父親使用二甲雙胍可能與孩子出生缺陷有關的研究，将來可能為育齡期的男性糖尿病患者提供新的用藥建議，但研究人員表示目前根據這一資料做出任何改變都為時過早。

研究人員之一Michael Eisenberg表示，如果其他研究證明了這一發現，醫生可能才會開始與患者讨論是否改用另一種治療方法，權衡使用二甲雙胍相對于其他藥物的風險和益處。

排版|木子久

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參考資料：

[1]https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/M21-4389

[2]https://www.eurekalert.org/news-releases/947367

[3]https://www.acpjournals.org/doi/full/10.7326/M22-0770

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