根據美國馬裡蘭大學醫學中心的報道，全球首位接受豬心髒移植的患者在術後兩個月去世。
1月7日接受移植後，患者在幾周内沒有出現排斥現象，但幾天前病情惡化，最終于當地時間3月8日去世，确切原因尚不明确。
圖 | 微網誌@中國日報
兩個月，不是結束而是開始
接受移植手術的是一位叫做大衛·貝内特（David Bennett）的57歲男性，他患有終末期心髒病，不符合人體心髒移植手術以及使用心髒輔助裝置的條件。于是，接受異種移植成了貝内特活下去的唯一希望，根據馬裡蘭大學醫學院提供的一份聲明，他在手術前一天說：“要麼死，要麼做移植手術。我想活下去。”
貝内特 | UMSOM /Handout via REUTERS
美國食品藥品監督管理局（FDA）于去年 12 月 31 日準許了該手術的緊急授權——當患者的生命安全受到威脅、又沒有其他選擇時可以使用。手術中使用的基因編輯豬來自于弗吉尼亞州的一家醫藥公司Revivicor，特别之處在于，該豬經過多種基因編輯。
手術在當地時間今年1月7日進行，用時7小時。3天後，醫生表示貝内特狀況良好，這表明基因編輯動物的心髒可以在人體内發揮作用并且沒有立即引起排斥反應。
之後的幾周，移植心髒也在貝内特體内工作得很好，沒有出現排斥現象。那段時間，貝内特可以與家人共度時光、接受康複治療，還曾坐起來與理療師一起觀看了超級碗比賽，并常聊到想回家去照顧他的狗Lucky。
貝内特在實體治療師的幫助下觀看超級碗比賽 | 馬裡蘭大學醫學中心
幾天前貝内特的病情開始惡化，經過姑息治療，他最終在術後兩個月時去世。在生命的最後幾小時，他仍能與家人交流。
醫院發言人表示，在貝内特去世時沒有發現明确的死亡原因，研究人員計劃進行詳細的分析并将結果釋出于專業期刊上。
雖然這次手術隻為貝内特延長了兩個月的生命，但已經超越了上一個心髒異種移植的裡程碑，1984年美國嬰兒移植狒狒的心髒後僅存活了21天。
馬裡蘭大學醫學院心髒異種移植項目的外科教授穆罕默德·M.毛希丁（Muhammad M. Mohiuddin）表示：“我們感謝貝内特先生獨特而具曆史性的幫助，他為異種移植領域貢獻了大量的知識。”“我們保持樂觀，并計劃在未來的臨床試驗中繼續我們的工作。”
為貝内特進行移植的醫生補充：“與世界上任何首例移植手術一樣，這次手術帶來了寶貴的見解，有望支援移植外科醫生改善手術預後，并可能幫助挽救未來患者的生命。”
豬心換人心，困難重重
移植，是很多終末期器官衰竭的治療方法。中國的器官移植等待名單上有超過30萬人，但每年隻有約1.6萬個器官可用。如果異種移植可以實作，将明顯緩解器官緊缺的問題。
至于提供器官的物種，豬并不是最初的首選。從20年代到90年代，人們一直在嘗試使用狒狒等靈長類動物的心髒、腎髒和肝髒進行移植，但由于繁殖困難、器官大小差異、跨物種傳染疾病及倫理等問題，移植并不成功。
而豬産仔數量大、成熟期短、體型大小及生理特點與人類比較接近，異種動物病風險低，基因工程技術便于實施。于是，90年代之後，豬逐漸成為最有潛力的提供器官物種。
數十年前，豬的心髒瓣膜已經被成功用于治療人類心髒病，可以在心髒中替代人類瓣膜的作用。然而，用整個豬心髒頂替人類心髒的手術一直沒有獲得成功。
移植排斥反應
困難主要在于豬與人類的基因差異很大，跨越物種的異種移植會導緻嚴重的免疫排斥反應。豬心瓣膜中的豬細胞已經被去除，但完整豬心髒進入人體後，會受到攻擊和損傷。
人體内儲備着多種對抗外來異物的抗體，其中也包括抗豬抗體，在豬心髒進入人體後幾分鐘到幾小時内，這些抗體會與豬細胞上的抗原結合，激活一系列因子，迅速導緻豬細胞損傷及血管破壞，豬心髒失去功能，最終移植失敗。這個過程也被稱為超急性異種移植排斥。
之後的數天至數周，人體内的免疫細胞也會參與攻擊，直接導緻豬細胞死亡及發炎反應（細胞異種移植排斥），其後還有更為長久的慢性排斥反應。相對于人與人之間的同種異體移植，人體對豬器官的排斥反應更加強烈。
據馬裡蘭大學醫學院稱，為了避免排斥反應，研究人員為豬敲除了3個導緻人類排斥的基因，并添加了6個幫助人類免疫系統接受豬心髒的基因。另外，貝内特術後可能需要通過藥物抑制免疫系統，以保護移植豬心髒。
圖 | UMSOM /Handout via REUTERS
傳染性疾病
人與人之間的器官移植存在傳播疾病的風險，豬心髒進入人體後，也可能會将豬攜帶的病原體傳遞給人，使人患病。為狒狒進行豬心髒移植的研究中，有狒狒術後因感染豬巨細胞病毒而死亡。
對于大多數豬的病毒、細菌和真菌，可以通過檢測與挑選、控制繁殖條件、早期斷奶和胚胎移植等消除。然而，豬内源性逆轉錄病毒可整合到豬基因組中，滅活難度更大。
降低感染風險需要嚴格的微生物監測和報告、傳染性診斷分析的開發、移植源動物的繁殖和檢疫工作。
其他困難
因為豬與人的凝血系統分子有差異，部分豬因子無法調節人體的凝血，血小闆功能也受到影響。是以移植手術後，凝血障礙可能導緻豬心髒血管内形成血栓，造成心髒的缺血與損傷。如果情況進一步進展，凝血物質消耗可能導緻人體全身凝血障礙，成為影響人存活時間的主要問題。患者可能需要抗凝等治療調整凝血功能。
在之前的研究中，豬心髒被移植到靈長動物體内後出現了異常的心肌肥大與心髒體積增大。為預防心髒功能是以降低，研究人員為豬敲除了一個與之相關的基因。
面對這些問題，研究人員不斷在靈長類動物中進行豬心髒移植的嘗試，貝内特的手術醫生在5年内為約50隻狒狒進行了豬心移植。最初，未經基因編輯的豬心髒僅能在受體動物體記憶體活4~6小時。之後，經過基因編輯、免疫及凝血功能調節等各方面改進，移植成功率明顯提高，而且接受移植的靈長類動物可存活半年以上，為人類的異種移植提供了可能。
豬的腎、肝、肺，也在研究中
貝内特并不是第一個接受豬器官移植的人，在2021年10月，紐約大學朗格尼健康醫療中心首次将豬的腎髒移植給人類。外科醫生将基因編輯豬的腎髒與腦死亡患者的血管相連，觀察到腎髒開始工作，沒有立即發生排斥反應。近期，研究者将基因編輯豬的腎髒移植至恒河猴體内，已将最長生存期延長至一年以上。
相對于心髒和腎髒，豬肝移植更難進行，因為涉及的異種排斥相關分子機制更為複雜，血栓性微血管病和凝血病似乎更嚴重。目前，豬肝移植物的存活時間在狒狒中約為一個月。豬肺是受凝血功能障礙損害最嚴重的器官，近期，接受基因編輯豬肺移植的靈長類動物存活時間約為半個月。另外，以移植治療糖尿病、帕金森病等疾病的研究也在進行中。
是以，心髒和腎髒可能是最先用于臨床異種移植的兩個實體器官，其他器官的移植在應用到人體之前，可能需要進一步的基因工程和免疫抑制治療調整。
在貝内特去世後，他的兒子代表家人感謝了醫院和醫生的照顧，希望父親的經曆最終能幫助移植豬器官的患者延長生命：“我們希望這個故事可以成為希望的開始，而不是結束。”
很多新的治療方式都經曆過漫長的試驗階段，對于最先嘗試新治療的患者來說，他們本人的生活可能不會發生巨大改變，但最終他們的貢獻也許将改變整個醫學發展方向。
貝内特提供的詳細資料，将提示我們距離緩解器官緊缺還有多遠。
2019年貝内特家庭合照 | 馬裡蘭大學醫學中心 Byron Dillard
參考文獻
1] https://www.theguardian.com/us-news/2022/jan/10/maryland-pig-heart-transplant-human-medical-first
[2] https://apnews.com/article/pig-heart-transplant-6651614cb9d73bada8eea2ecb6449aef
https://edition.cnn.com/2022/01/10/health/genetically-modified-pig-heart-transplant/index.html
[3] Lu T, Yang B, Wang R, Qin C. Xenotransplantation: Current Status in Preclinical Research. Front Immunol. 2020;10:3060.
[4] Platt JL, Piedrahita JA, Cascalho M. Clinical xenotransplantation of the heart: At the watershed. J Heart Lung Transplant. 2020;39(8):758-760.
[5] Reichart B, L ngin M, Radan J, et al. Pig-to-non-human primate heart transplantation: The final step toward clinical xenotransplantation? J Heart Lung Transplant. 2020;39(8):751-757.
[6] Cooper DKC, Gaston R, Eckhoff D, Ladowski J, Yamamoto T, Wang L, Iwase H, Hara H, Tector M, Tector AJ. Xenotransplantation-the current status and prospects. Br Med Bull. 2018;125(1):5-14.
[7] https://www.bbc.com/news/health-58993696
[8] https://www.usatoday.com/story/news/health/2022/03/09/human-pig-heart-transplant-patient-dies/9437650002/
[9] https://www.medschool.umaryland.edu/news/2022/IN-MEMORIAM-David-Bennett-Sr.html
作者：代天醫、黎小球
編輯：odette
本文來自果殼，未經授權不得轉載.