2022年冬奧會上，中國隊以9金4銀2銅的曆史最佳成績完美收官。其中，徐夢桃在自由式滑雪女子空中技巧中為大陸奪下第5枚金牌，而齊廣璞則在自由式滑雪男子空中技巧比賽中将大陸的第7枚金牌收入囊中。除了一些雙人和混合項目外，奧運會的大部分項目都會分别設定女子組和男子組，原因當然是顯而易見的——男女在生理上存在着巨大的差異。
其實這種差異不僅僅展現在運動的體能和力量上面，研究發現，在惡性良性腫瘤治療中，男女性别帶來的差異同樣不可忽視。
化療：對女性毒性更大
早在2005年，就有研究顯示，化療藥物對于女性的毒性更大[1]。該研究收集了來自美國西南惡性良性腫瘤組（Southwest Oncology Group，SWOG）四項結直腸癌試驗的資料，共納入1074例符合條件的接受5-氟尿嘧啶治療的結直腸癌患者，其中505例患者用于探索性分析，确定哪些藥物毒性的嚴重性或頻率在男女之間存在差異，另外569例患者則作為驗證組，用于檢驗前505例患者分析得出的結果。
總的來說，女性比男性出現了更多的進階别的毒性事件，45%的女性經曆了≥1次的3級及以上毒性事件而男性中這一比例僅占28%。而且女性經曆的毒性類型往往也更多，21%的女性發生≥2種3級及以上毒性事件，男性為8%，女性明顯高于男性（p = 0.0001）。
男性和女性之間的最大差異表現在胃腸道毒性和血液毒性方面。以上結果均在驗證集中得到了确證。
圖1 驗證集化療毒性資料[1]
免疫或靶向治療：同樣重女輕男
雖然化療不良反應的“重女輕男”傾向已被揭開，但很少有研究着眼于免疫或靶向治療的性别差異，近日，來自美國的一篇研究對包括化療、免疫治療和靶向治療在内的惡性良性腫瘤治療方式的不良反應的性别差異進行了研究，結果發表在《臨床惡性良性腫瘤學雜志》（Journal of Clinical Oncology，IF=44）上[2]。
該研究包括了從1989年7月1日到2019年6月30日，總共30年間的SWOG癌症研究網絡的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗中可評估的合格患者的資料，不良反應以第4版不良事件通用術語标準（Common Terminology Criteria for Adverse Events ，CTCAE)為參考，按等級分為0～5級，0表示無毒性，1表示輕度毒性，2表示中度毒性，3表示嚴重毒性，4表示威脅生命，5代表死亡，研究的主要終點是發生1個或多個治療相關的嚴重或更進階别（≥3）的不良反應。其中，表現出症狀的不良反應稱之為症狀性不良事件，基于實驗室檢測或者客觀可測量的反應稱之為客觀性不良事件，某些不良事件類别既包括症狀性不良事件又包括客觀性不良事件（如心血管、皮膚、胃腸道、神經、呼吸和視覺等相關的不良事件）。
研究總共納入23 296例患者（女性：8838例，男性：14458例），他們來自202個臨床試驗，總共經曆274688次27大類不良事件，其中17417例患者接受化療，2319例患者接受免疫治療，3560例患者接受靶向治療。
所有患者中，64.6%（15051例）經曆了1次或多次嚴重不良反應，與男性相比，女性增加了34%的嚴重不良事件風險，其中免疫治療風險增加最大。所有綜合治療方案中，女性經曆5次及以上嚴重不良反應時間的風險增加了25%。
圖2 患者性别與不良反應[2]
女性出現症狀性（33.3% vs. 27.9%）和客觀-血液學（45.2% vs 39.1%）、客觀-非血液學（30.9% vs. 29%）不良事件的風險均高于男性。
圖3 不良事件類别對嚴重不良事件發生率的影響
對免疫治療亞組的進一步分析發現，接受免疫檢查點抑制劑和免疫調節劑的女性出現症狀性的不良事件的風險更高，而無症狀的不良事件則未觀察到此種現象。
在有症狀的不良事件中，接受化療的女性發生皮膚和口腔相關不良事件的機率明顯增加，在每種治療方式中，女性發生有症狀的胃腸道事件的風險均增加。對于接受化療和免疫治療的患者，女性增加了睡眠相關不良事件發生的可能性。
在客觀不良事件中，接受化療、免疫治療和靶向治療的女性出現血液學不良反應的機會增加，在接受化療或免疫治療的患者中，女性患有客觀心血管原發性不良事件的風險顯著上升。
總之，該研究提示，在多種治療方式中，女性出現嚴重不良事件的風險均大大增加。
來源：圖蟲創意
焉知非福：女性總生存期或更高
但這種現象的發生是否意味着女性的臨床結局相比男性更加糟糕？結論也許是相反的，研究表明，不良反應風險的增加或許與更長的生存期相關。
有研究曾對1157例符合條件的晚期非小細胞癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者進行過研究[3]，其中包括431例女性，726例男性。納入的男性和女性在表現狀态、體重減輕＞10%、惡性良性腫瘤分期和腦轉移發生率上沒有統計學上的顯著差異，藥物治療的有效率相似的情況下，女性的中位生存時間為9.2個月，顯著長于男性的7.3個月，該研究同樣指出，女性接受化療藥物治療的毒性大于男性。另有一項研究[4]評估了性别和年齡對于接受根治性手術的食管胃連接配接部癌患者後續進行化療的影響，研究對2668例男性患者和597例女性患者進行了生存分析，發現與男性相比，盡管女性患者發生某些不良反應的機率明顯高于男性，但女性患者的總生存率（OS）和疾病特異性生存率（DSS）有明顯改善。
總的來說，雖然女性惡性良性腫瘤患者接受藥物治療時要面臨更高的不良事件風險，但這對于最終的臨床結局來說，未嘗不是一件好事。
作者：殷其雷
來源：健康界惡性良性腫瘤前線