撰文 | 徐朔 責編 | 周葉斌
骨肉瘤（Osteosarcoma）是一種好發于兒童、青少年以及年輕人的惡性原發骨惡性良性腫瘤。骨肉瘤惡性度高且肺轉移常見，是兒童及青少年中緻死率第二高的惡性良性腫瘤。在過去幾十年中，盡管有新的治療方案出現，但骨肉瘤的五年生存率幾乎沒有提高，仍然隻有60~70%。而有早期遠端轉移的病人預後更差，五年生存率隻有不到20%。
近年來，有越來越多研究顯示免疫反應對骨肉瘤的發生和發展起着至關重要的作用。免疫基因調控着機體的免疫反應，而骨肉瘤可以利用免疫相關基因實作免疫逃逸，創造适宜惡性良性腫瘤生長的微環境。是以免疫相關基因在骨肉瘤的診斷與治療中的重要價值，值得更深入的研究。
2020年10月，來自蘭州大學第二醫院骨科的Qiqi Xie團隊在Nature scientific reports上發表了題為Development of a novel immune-related genes prognostic signature for osteosarcoma的文章，通過分析TARGET以及GTEx兩個資料庫中的臨床資料以及基因表達資訊，确定了604個與骨肉瘤相關的有差異表達的免疫相關基因（Differential expressed immune related genes, DEIRGs）以及10個關鍵的免疫相關基因（Hub IRGs），明确了一個由13個參與骨肉瘤發生的 DEIRGs 組成的預後标記，為預測惡性良性腫瘤的預後以及為高危組患者制定個人化的治療方案提供了有價值的資訊。
最近幾年的研究表明，骨肉瘤可以利用免疫基因逃逸免疫系統的檢測并為惡性良性腫瘤生長創造環境。研究顯示骨肉瘤的惡性良性腫瘤微環境中免疫功能受損，降低了免疫系統清除惡性良性腫瘤細胞的能力。PI3K/AKT, MAPK和JAK-STAT是在骨肉瘤患者中廣受研究的幾個細胞通路，這些通路的激活與骨肉瘤的生長和轉移密切相關。
本研究的604個差異表達免疫相關基因正是主要參與細胞趨化，白細胞粘附以及固有免疫的調控。這些基因主要存在于以下信号表達通路中：趨化因子，PI3K/AKT, MAPK, JAK-STAT通路以及NK細胞介導的細胞毒性通路。
604個差異表達的免疫相關基因的功能分布（A）與主要的所屬信号通路（B）
研究人員通過蛋白互相作用分析明确了10個hub基因：CXCR4，CCR5, CXCL16，CCL5，CXCL12，CXCL10，CXCR3，OPRL1，S1PR1，以及GAL。與其他蛋白互相作用最為核心的幾個基因為CCR5，CXCL12和CXCR4。
在這些基因中，OPRL1編碼内啡肽受體蛋白，其在骨肉瘤中的高表達可能與癌痛有關。SIPR1編碼一種類似于G蛋白偶聯受體的受體蛋白。在肺癌、卵巢癌以及結腸癌的研究中發現當其與SIP配體結合時，惡性良性腫瘤的生長、侵襲以及轉移能力都會增強。
是以研究者認為其在骨肉瘤的發展中也起着重要作用。而CCR5, CXCL12和CXCR4基因則編輯趨化因子或其受體，是以影響着惡性良性腫瘤發生的微環境。
研究通過蛋白質的互相作用分析，明确了10個最為核心的Hub基因
10個Hub基因的主要功能：廣泛參與骨肉瘤發生與轉移的調控與免疫逃逸，并與骨肉瘤的疼痛等臨床症狀相關。
該研究進一步明确了一個包含13個IRGs的“預後标記”。團隊首先通過回歸分析篩選出了82個與預後相關的免疫相關基因，又進一步明确了由13個IRGs組成的标記。通過ROC曲線分析發現這一預後标記對骨肉瘤預後診斷的正确率很高（AUC=0.918）。且該預後标記比目前使用的生物标記（SP140，MALAT1，UCA1，MIRI191）能更準确地反應預後。
值得一提的是，本研究明确的IRGs标記獨立于年齡、性别、轉移情況這些臨床條件，使之成為一個很好的預後标記。
通過13個标記基因可以對骨肉瘤預後做出較好的預測
本文描述了骨肉瘤相對正常組織有差異表達的免疫相關基因，同時從中提取了一組潛在可以用于預測預後的基因标記。研究裡發現的基因很多與以往認為的與骨肉瘤免疫逃逸相關的基因有重合，驗證了免疫反應在骨肉瘤發生發展裡的重要性，也為相關功能研究提供了方向。
過往研究已發現了許多與骨肉瘤預後相關的生物标記，但多數都是基于對單個基因的研究，但惡性良性腫瘤的發生發展并非單基因調控的結果，而是多個基因互相作用的産物。個體差異還導緻了單基因研究不可避免的局限性， 此類研究所用的樣本量也有限。
本研究通過對資料庫中的大量樣本進行統計分析，明确了由13個免疫相關基因組成的預後标記，為臨床預後和精準治療提供了有價值的資訊。這一組标記比目前使用的可能更精确，如果能在更多的臨床樣本中得到驗證，會有很廣闊的應用空間。
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排版 | 車潔 校對 | uu