阿司匹林曆史悠久，是常見的非甾體抗炎藥。其前身乙酰水楊酸衍生于柳樹皮中發現的化學物質。
早在兩千多年前，柳樹皮就被用來治病。相傳，希波克拉底曾用其治療頭痛和發熱。李時珍的《本草綱目》中也提到，使用柳樹皮煮水可以緩解關節病患者的疼痛。
柳樹皮經過處理後，會有一些淡黃色或者是白色的粉末——水楊酸，當時的人們使用水楊酸止痛。
1874年，蘇格蘭醫生麥克拉根用柳樹皮提取物降低了風濕病患者的體溫，并緩解了患者的疼痛和浮腫。兩年後，他的實驗報告刊登在醫學雜志The Lancet（《柳葉刀》）上。
1897年，德國拜耳醫藥公司的化學家費力克斯·霍夫曼在水楊酸的基礎上合成了乙酰水楊酸，改良了水楊酸的缺點，又保留了療效。1899年，拜耳公司以阿司匹林（Aspirin）為商标，将此藥品銷售至全球。
阿司匹林作為世界上應用最廣泛的解熱鎮痛藥，已經應用百年，是醫藥史上三大經典藥物之一。除了解熱鎮痛，阿司匹林還具有抗血小闆凝聚的作用，後來也被用于急性心肌梗死、糖尿病、中風、心髒病等疾病的治療。
初代“神藥”，總能帶來新的驚喜。
1995年，美國研究人員發現阿司匹林能夠保護腸癌。最近Science Advances（《科學·進展》）上釋出了一篇Aspirin activates resolution pathways to reprogram T cell and macrophage responses in colitis-associated colorectal cancer（阿司匹林在發炎性腸癌中重程式設計T細胞與巨噬細胞激活免疫反應），論文揭示了阿司匹林為何能夠預防腸癌。
在此之前我們說明，阿司匹林的藥效大多源自對環氧化酶（COX）的抑制作用。發炎導緻COX-2增加，而COX-2誘導前列腺素E2的合成；COX-1表達于血管、胃、腎和血小闆等絕大多數組織，參與血小闆凝聚、血管舒縮和血流調節，阿司匹林通過抑制COX-1來防止血小闆凝聚，進而達到抗血栓的目的。
腸癌患者體内前列腺素E2産生增加，并且與癌症的發生有關，因為前列腺素E2能夠抑制宿主免疫，促進惡性良性腫瘤生長。而血栓素A2則可以以血小闆依賴性途徑促進惡性良性腫瘤的轉移。此前的研究表明阿司匹林确實能夠降低腸癌的發生，但卻不能完全解釋其在參與調節腸癌免疫調節時到底發揮了什麼作用。
COX-1乙酰化後酶活性被抑制，而COX-2乙酰化後酶活性被保留，并将其催化活性轉移到SPM（AT-SPM）的産生上，SPM是阿司匹林引發的專門的調節機制。2019年釋出在PNAS（《美國科學院院報》）上的一篇Aspirin-triggered proresolving mediators stimulate resolution in cancer 中提到：用SPM治療小鼠，可以通過增強巨噬細胞對惡性良性腫瘤細胞碎片的吞噬作用和反調節巨噬細胞分泌的促發炎細胞因子來抑制原發性惡性良性腫瘤的生長，以此作為阿司匹林具有抗癌作用的解釋。
研究人員這次把研究重點放在了SPM上，他們選擇AOM/DSS誘導的發炎性腸癌小鼠模型。實驗表明：43mg/kg的計量具有最大程度的保護效果，可以有效抑制發炎，阻止了發炎導緻的結腸縮短，并減少腸道息肉面積。與安慰劑組相比，該組小鼠結直腸組織中原癌基因c-myc、參與細胞糖酵解的三葉因子（Tff3）和丙糖磷酸異構酶1（Tpi1）表達下降，惡性良性腫瘤抑制基因Pten表達上升。
阿司匹林組小鼠和對照組的結腸長度和息肉面積對比
此劑量下的實驗組小鼠免疫細胞也同樣有顯著變化，巨噬細胞的數量減少，細胞表型發生變化。這種現象與趨化因子受體CX3CR1表達增加有關，CX3CR1的增加也與發炎性腸癌的預後改善有關。對巨噬細胞的脂質媒體譜的多變量分析顯示SPM水準增加，這表明阿司匹林直接調節巨噬細胞的表型和功能，将它們重新程式設計為保護性表型。
此外，巨噬細胞的PD-1表達降低。觀察到這一現象，科研人員随後制備了人類巨噬細胞，并将其與人腸癌細胞一起培養，發現PD-1的表達顯著增加。最近的研究表明，巨噬細胞中PD-1的表達增加與其功能的失調有關。而當人腸癌細胞的上清液經過阿司匹林處理後，巨噬細胞中的PD-1表達降低，同時胞吐作用增加。
阿司匹林組小鼠和對照組的巨噬細胞表型标志物表達分析顯示出顯著的分離
受阿司匹林影響的免疫細胞不僅僅巨噬細胞，阿司匹林使得每個CD8+ T細胞上PD-1的表達水準降低，也減少了表達PD-1的CD8+ T細胞的數量，PD-1的減少與效應細胞因子幹擾素γ的水準增加顯著相關；在具有免疫抑制功能的CD4+ T細胞中，促發炎細胞因子白介素-17的水準顯著降低。
為了确定阿司匹林發揮其免疫保護作用的機制，科研人員評估了SPM在小鼠體内的合成水準，資料表明，給藥阿司匹林後能夠迅速增加小鼠結腸組織中各種SPM物質的生物合成，并在給藥一周後達到最大值。
阿司匹林組小鼠和對照組的消退素D1、D3和脂氧素A4、B4的水準随時間的變化
研究人員在給藥阿司匹林的小鼠結直腸組織中檢測到了乙酰化的COX-2，脂氧素A4、B4和消退素D1、D3的水準也随着治療時間而增加，這種增加與免疫抑制媒體前列腺素E2、D2，以及血栓素A2的減少相配合，介導了阿司匹林在發炎性腸癌中的保護作用。
研究人員認為，這項研究确定了阿司匹林預防腸癌的一個從前未被重視的機制，可以用來開發免疫重程式設計療法治療腸癌。而在以後的研究中，SPM或許可以作為評估阿司匹林預防發炎性腸癌效果的一種潛在生物标志物。
參考資料：
1.Aspirin activates resolution pathways to reprogram T cell and macrophage responses in colitis-associated colorectal cancer
2.Aspirin-triggered proresolving mediators stimulate resolution in cancer
圖檔來源網絡。
編輯：格格巫