阿司匹林历史悠久，是常见的非甾体抗炎药。其前身乙酰水杨酸衍生于柳树皮中发现的化学物质。
早在两千多年前，柳树皮就被用来治病。相传，希波克拉底曾用其治疗头痛和发热。李时珍的《本草纲目》中也提到，使用柳树皮煮水可以缓解关节病患者的疼痛。
柳树皮经过处理后，会有一些淡黄色或者是白色的粉末——水杨酸，当时的人们使用水杨酸止痛。
1874年，苏格兰医生麦克拉根用柳树皮提取物降低了风湿病患者的体温，并缓解了患者的疼痛和浮肿。两年后，他的实验报告刊登在医学杂志The Lancet（《柳叶刀》）上。
1897年，德国拜耳医药公司的化学家费力克斯·霍夫曼在水杨酸的基础上合成了乙酰水杨酸，改良了水杨酸的缺点，又保留了疗效。1899年，拜耳公司以阿司匹林（Aspirin）为商标，将此药品销售至全球。
阿司匹林作为世界上应用最广泛的解热镇痛药，已经应用百年，是医药史上三大经典药物之一。除了解热镇痛，阿司匹林还具有抗血小板凝聚的作用，后来也被用于急性心肌梗死、糖尿病、中风、心脏病等疾病的治疗。
初代“神药”，总能带来新的惊喜。
1995年，美国研究人员发现阿司匹林能够保护肠癌。最近Science Advances（《科学·进展》）上发布了一篇Aspirin activates resolution pathways to reprogram T cell and macrophage responses in colitis-associated colorectal cancer（阿司匹林在炎症性肠癌中重编程T细胞与巨噬细胞激活免疫反应），论文揭示了阿司匹林为何能够预防肠癌。
在此之前我们说明，阿司匹林的药效大多源自对环氧化酶（COX）的抑制作用。炎症导致COX-2增加，而COX-2诱导前列腺素E2的合成；COX-1表达于血管、胃、肾和血小板等绝大多数组织，参与血小板凝聚、血管舒缩和血流调节，阿司匹林通过抑制COX-1来防止血小板凝聚，从而达到抗血栓的目的。
肠癌患者体内前列腺素E2产生增加，并且与癌症的发生有关，因为前列腺素E2能够抑制宿主免疫，促进肿瘤生长。而血栓素A2则可以以血小板依赖性途径促进肿瘤的转移。此前的研究表明阿司匹林确实能够降低肠癌的发生，但却不能完全解释其在参与调节肠癌免疫调节时到底发挥了什么作用。
COX-1乙酰化后酶活性被抑制，而COX-2乙酰化后酶活性被保留，并将其催化活性转移到SPM（AT-SPM）的产生上，SPM是阿司匹林引发的专门的调节机制。2019年发布在PNAS（《美国科学院院报》）上的一篇Aspirin-triggered proresolving mediators stimulate resolution in cancer 中提到：用SPM治疗小鼠，可以通过增强巨噬细胞对肿瘤细胞碎片的吞噬作用和反调节巨噬细胞分泌的促炎症细胞因子来抑制原发性肿瘤的生长，以此作为阿司匹林具有抗癌作用的解释。
研究人员这次把研究重点放在了SPM上，他们选择AOM/DSS诱导的炎症性肠癌小鼠模型。实验表明：43mg/kg的计量具有最大程度的保护效果，可以有效抑制炎症，阻止了炎症导致的结肠缩短，并减少肠道息肉面积。与安慰剂组相比，该组小鼠结直肠组织中原癌基因c-myc、参与细胞糖酵解的三叶因子（Tff3）和丙糖磷酸异构酶1（Tpi1）表达下降，肿瘤抑制基因Pten表达上升。
阿司匹林组小鼠和对照组的结肠长度和息肉面积对比
此剂量下的实验组小鼠免疫细胞也同样有显著变化，巨噬细胞的数量减少，细胞表型发生变化。这种现象与趋化因子受体CX3CR1表达增加有关，CX3CR1的增加也与炎症性肠癌的预后改善有关。对巨噬细胞的脂质介质谱的多变量分析显示SPM水平增加，这表明阿司匹林直接调节巨噬细胞的表型和功能，将它们重新编程为保护性表型。
此外，巨噬细胞的PD-1表达降低。观察到这一现象，科研人员随后制备了人类巨噬细胞，并将其与人肠癌细胞一起培养，发现PD-1的表达显著增加。最近的研究表明，巨噬细胞中PD-1的表达增加与其功能的失调有关。而当人肠癌细胞的上清液经过阿司匹林处理后，巨噬细胞中的PD-1表达降低，同时胞吐作用增加。
阿司匹林组小鼠和对照组的巨噬细胞表型标志物表达分析显示出显著的分离
受阿司匹林影响的免疫细胞不仅仅巨噬细胞，阿司匹林使得每个CD8+ T细胞上PD-1的表达水平降低，也减少了表达PD-1的CD8+ T细胞的数量，PD-1的减少与效应细胞因子干扰素γ的水平增加显著相关；在具有免疫抑制功能的CD4+ T细胞中，促炎症细胞因子白介素-17的水平显著降低。
为了确定阿司匹林发挥其免疫保护作用的机制，科研人员评估了SPM在小鼠体内的合成水平，数据表明，给药阿司匹林后能够迅速增加小鼠结肠组织中各种SPM物质的生物合成，并在给药一周后达到最大值。
阿司匹林组小鼠和对照组的消退素D1、D3和脂氧素A4、B4的水平随时间的变化
研究人员在给药阿司匹林的小鼠结直肠组织中检测到了乙酰化的COX-2，脂氧素A4、B4和消退素D1、D3的水平也随着治疗时间而增加，这种增加与免疫抑制介质前列腺素E2、D2，以及血栓素A2的减少相配合，介导了阿司匹林在炎症性肠癌中的保护作用。
研究人员认为，这项研究确定了阿司匹林预防肠癌的一个从前未被重视的机制，可以用来开发免疫重编程疗法治疗肠癌。而在以后的研究中，SPM或许可以作为评估阿司匹林预防炎症性肠癌效果的一种潜在生物标志物。
参考资料：
1.Aspirin activates resolution pathways to reprogram T cell and macrophage responses in colitis-associated colorectal cancer
2.Aspirin-triggered proresolving mediators stimulate resolution in cancer
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编辑：格格巫