撬動遺傳眼病創新治療杠杆 中國首個“先天性黑矇”基因治療臨床研究開啟

中國有超過50萬被遺忘的盲人，他們之中有的可能在二三十歲就會失明，有的會到五六十歲失明。這群“被遺忘的盲人”便是遺傳性視網膜疾病患者。由于缺乏有效幹預手段，長期以來被稱作“不可治”眼病。而國際上獲批上市的基因治療費用動辄近百萬美元，讓不少患者望而卻步。如今，這一難題終獲撬動。近日，中國眼病臨床研究“國家隊”、上海市第一人民醫院眼科中心（國家眼部疾病臨床醫學中心）開啟了國内首個“先天性黑矇”基因治療臨床研究。

這意味着國内自主研發基因治療眼科新藥步入了“轉化快車道”，在給遺傳性眼病盲人帶來光明希望的同時，有望填補我國自主研發基因治療藥物領域的空白。

來自河南鄭州的小易（化名）今年隻有11歲，但已是一位有着10年病程的遺傳性視網膜疾病“老患者”。1歲時，小易的爸爸就發現了孩子的異常。“學走路的時候就經常摔跤，特别一到晚上，她就好像什麼都看不見了。”對小易而言，一天隻有8到10個小時，太陽一下山，她眼裡斑斓的世界就将消失不見。據了解，遺傳性視網膜疾病患者由于攜帶了緻病的突變基因，造成其視網膜神經細胞功能損傷甚至完全死亡。由于神經細胞一旦死亡就無法再生，患者視力會随着病情發展逐漸喪失，正常的治療手段對這一類基因疾病基本無效。每一個遺傳性視網膜疾病患者的家庭都承受了巨大的痛苦，被稱為“家族的夢魇”。

2017年12月，一種名為Luxturna的眼科基因治療藥品在美國上市，能夠治療患有特定類型“先天性黑矇”的兒童和成人患者，不過動辄近百萬美元的治療費用成了橫亘在絕大部分患者面前的天塹。另外，我國遺傳性眼病的緻病基因突變譜與國外不同，部分比較集中的緻病基因和突變熱點具有國人突變特點，使得國外研發的靶點類藥物對國内患者并不完全适用。

是以，探索國人的突變熱點，并針對國人遺傳性眼病特點開發精确治療技術，搭建高效高品質的基因治療技術平台成了當務之急。作為國家眼部疾病臨床醫學中心的依托機關，上海市第一人民醫院眼科中心研究團依托上海市眼視覺光醫學工程技術研究中心和上海市眼底病重點實驗室，聯合朗信生物承擔下了這一攻關任務。

探索适合國人的基因藥物

基因藥物治療的構思來自大家非常熟悉又陌生的生物體——病毒。“重組腺相關病毒”（AAV）作為治療用的基因傳遞載體，它沒有通常病毒的緻病作用，也不會自我複制造成傳播，經過生物工程改造的它可以帶着目的基因片段進入由于基因突變而影響功能的細胞，在那裡進行功能的修複。這個操作應用在眼科疾病中，不僅要求藥物本身的安全，還要求操作者極其精湛的技巧——通過手術把藥物精确的注射到隻有0.3毫米厚的視網膜組織裡，堪比發絲上的微雕。

研究團隊甄選、優化了特定的AAV，形成了一個“假病毒”，它攜帶正常的RPE65基因并特異識别病變細胞——視網膜色素上皮細胞，像一個内部的工廠開始源源不斷的産生患者缺少的RPE65蛋白。基因藥物的特點是“一次注射，長期表達”，導入藥物在RPE細胞内持續表達出具有正常功能的RPE65蛋白質。

2021年6月，在經過詳細檢查、嚴格評估和篩選後，正式開始臨床研究探索，小易成了首批6位入組志願者中年齡最小的一位。2021年9月16日，小易的右眼接受了視網膜下注射。12月16日，在接受注射後的3個月後，小易的複查結果顯示，右眼狀況良好，視力從原先的9個字母提升到了47個字母，更為可喜的是，小易的暗視力大大提升。除了小易，其他5位入組者在治療後視力也有不同程度的明顯改善。

上海市一眼科基因治療研究團隊負責人、眼底科副主任王泓表示，未來挑戰依然很大，基因治療位點有數百種，現在隻是一個良好的開端，還需要不斷探索，才能真正讓這部分“被遺忘的盲人”重見光明。

據悉，前期用于開展臨床研究的中國首款先天性黑矇“LX101”藥物已經向國家藥品監督管理局藥品審評中心遞交基因治療新藥臨床研究溝通申請，如果順利獲批，這将是國内遞交的首個“先天性黑矇”基因治療新藥臨床試驗申請。其意義遠不止有望使更多的先天性黑矇患者擺脫失明，更意味着國内已經具備建設基因治療的臨床研究體系的條件，打通了生物醫藥研發——生産——臨床應用的産業閉環，對于其他疾病的基因治療具有示範和推動作用。

文、圖/廣州日報·新花城記者：周裕妩

廣州日報·新花城編輯：周裕妩