撬动遗传眼病创新治疗杠杆 中国首个“先天性黑矇”基因治疗临床研究开启

中国有超过50万被遗忘的盲人，他们之中有的可能在二三十岁就会失明，有的会到五六十岁失明。这群“被遗忘的盲人”便是遗传性视网膜疾病患者。由于缺乏有效干预手段，长期以来被称作“不可治”眼病。而国际上获批上市的基因治疗费用动辄近百万美元，让不少患者望而却步。如今，这一难题终获撬动。近日，中国眼病临床研究“国家队”、上海市第一人民医院眼科中心（国家眼部疾病临床医学中心）开启了国内首个“先天性黑矇”基因治疗临床研究。

这意味着国内自主研发基因治疗眼科新药步入了“转化快车道”，在给遗传性眼病盲人带来光明希望的同时，有望填补我国自主研发基因治疗药物领域的空白。

来自河南郑州的小易（化名）今年只有11岁，但已是一位有着10年病程的遗传性视网膜疾病“老患者”。1岁时，小易的爸爸就发现了孩子的异常。“学走路的时候就经常摔跤，特别一到晚上，她就好像什么都看不见了。”对小易而言，一天只有8到10个小时，太阳一下山，她眼里斑斓的世界就将消失不见。据了解，遗传性视网膜疾病患者由于携带了致病的突变基因，造成其视网膜神经细胞功能损伤甚至完全死亡。由于神经细胞一旦死亡就无法再生，患者视力会随着病情发展逐步丧失，常规的治疗手段对这一类基因疾病基本无效。每一个遗传性视网膜疾病患者的家庭都承受了巨大的痛苦，被称为“家族的梦魇”。

2017年12月，一种名为Luxturna的眼科基因治疗药品在美国上市，能够治疗患有特定类型“先天性黑矇”的儿童和成人患者，不过动辄近百万美元的治疗费用成了横亘在绝大部分患者面前的天堑。另外，我国遗传性眼病的致病基因突变谱与国外不同，部分比较集中的致病基因和突变热点具有国人突变特点，使得国外研发的靶点类药物对国内患者并不完全适用。

因此，探索国人的突变热点，并针对国人遗传性眼病特点开发精确治疗技术，搭建高效高质量的基因治疗技术平台成了当务之急。作为国家眼部疾病临床医学中心的依托单位，上海市第一人民医院眼科中心研究团依托上海市眼视觉光医学工程技术研究中心和上海市眼底病重点实验室，联合朗信生物承担下了这一攻关任务。

探索适合国人的基因药物

基因药物治疗的构思来自大家非常熟悉又陌生的生物体——病毒。“重组腺相关病毒”（AAV）作为治疗用的基因传递载体，它没有通常病毒的致病作用，也不会自我复制造成传播，经过生物工程改造的它可以带着目的基因片段进入由于基因突变而影响功能的细胞，在那里进行功能的修复。这个操作应用在眼科疾病中，不仅要求药物本身的安全，还要求操作者极其精湛的技巧——通过手术把药物精确的注射到只有0.3毫米厚的视网膜组织里，堪比发丝上的微雕。

研究团队甄选、优化了特定的AAV，形成了一个“假病毒”，它携带正常的RPE65基因并特异识别病变细胞——视网膜色素上皮细胞，像一个内部的工厂开始源源不断的产生患者缺少的RPE65蛋白。基因药物的特点是“一次注射，长期表达”，导入药物在RPE细胞内持续表达出具有正常功能的RPE65蛋白质。

2021年6月，在经过详细检查、严格评估和筛选后，正式开始临床研究探索，小易成了首批6位入组志愿者中年龄最小的一位。2021年9月16日，小易的右眼接受了视网膜下注射。12月16日，在接受注射后的3个月后，小易的复查结果显示，右眼状况良好，视力从原先的9个字母提升到了47个字母，更为可喜的是，小易的暗视力大大提升。除了小易，其他5位入组者在治疗后视力也有不同程度的明显改善。

上海市一眼科基因治疗研究团队负责人、眼底科副主任王泓表示，未来挑战依然很大，基因治疗位点有数百种，现在只是一个良好的开端，还需要不断探索，才能真正让这部分“被遗忘的盲人”重见光明。

据悉，前期用于开展临床研究的中国首款先天性黑矇“LX101”药物已经向国家药品监督管理局药品审评中心递交基因治疗新药临床研究沟通申请，如果顺利获批，这将是国内递交的首个“先天性黑矇”基因治疗新药临床试验申请。其意义远不止有望使更多的先天性黑矇患者摆脱失明，更意味着国内已经具备建设基因治疗的临床研究体系的条件，打通了生物医药研发——生产——临床应用的产业闭环，对于其他疾病的基因治疗具有示范和推动作用。

文、图/广州日报·新花城记者：周裕妩

广州日报·新花城编辑：周裕妩