mTOR（哺乳動物雷帕黴素靶标）是一種絲氨酸/蘇嗪蛋白激酶，分子量為289 kDa，屬于磷脂酰肌醇3-激酶相關激酶（PIKK）家族。該蛋白由催化激酶結構域，FRB（FKBP12-雷帕黴素結合）結構域，C端附近的預測自抑制結構域（抑制劑亞結構），氨基端多達20個重複的基于HEAT的序列以及FAT（FRAP-ATM-TRRAP）和FAT C端結構域組成。TOR的C端與磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）的催化結構域高度同源。TOR蛋白已經從酵母進化到人類是保守的，在人類，小鼠和大鼠中具有95%的同源氨基酸水準。人mTOR基因編碼2549個氨基酸蛋白，分别與酵母TOR1和TOR2序列同源42%和45%。mTOR在參與控制細胞生長和增殖的信号通路中起核心作用（參考文獻1）。
mTOR通路受多種細胞信号的調節，包括絲分裂生長因子，胰島素和其他激素，營養物質（氨基酸，葡萄糖），細胞能量水準和應激條件。Pi3K/Akt（v-Akt小鼠胸腺瘤病毒癌症基因同源1）信号轉導途徑是mTOR傳遞信号的主要途徑，在介導細胞的存活和增殖中起重要作用。通過PI3K / Akt途徑的信号傳導由與細胞膜上受體結合的生長因子的絲滑分裂刺激啟動。這些受體包括IGFR（胰島素樣生長因子受體），PDGFR（血小闆衍生生長因子受體），EGFR（表皮生長因子受體）和她的家族。來自激活受體的信号直接傳遞到PI3K / Akt通路，或者它們可以被癌物RAS激活的生長因子受體激活。RAS是信号轉導的另一個中心開關，已被證明是MAPK（裂變活化蛋白激酶）信号轉導途徑的關鍵激活劑。胰島素還可以通過IRS1/ 2（胰島素受體底物-1 / 2）激活PI3K / Akt途徑。胰島素結合激活IR（胰島素受體）酪氨酸激酶，導緻IRS1或IRS2磷酸化。PI3K通過P85與磷酸鹽IR組合調節亞堿基中的SH2（Src-同源-2）結構域。這種互相作用激活了p110催化基底。然後，PI3K催化膜将PIP2（磷脂酰肌醇（4，5）二磷酸）結合到PIP3（磷脂酰肌醇（3，4，5）-三磷酸鹽）中。然後，PIP3與Akt的pleckstrin同源結構域結合，其通過調光和暴露其催化位點來激活Akt。
AKT也可以被磷酸化并被PDK-1（磷脂依賴性激酶-1）激活。AKT 直接磷酸化 mTOR.AKT也可能通過TSC1 / TSC2（結節性硬化症複合物）的作用間接作用于mTOR。蛋白質TSC1（哈馬丁）和TSC2（Tuberin）的實體組合産生抑制mTOR的功能複合物。最近的證據表明，TSC1 / TSC2的抑制是通過TSC2的滅活Ras家族的小GTP酶Rheb（在大腦中富集的Ras同源物）實作的。TSC2對Rheb具有GAP（GTP酶激活蛋白）活性，并且假設TSC1 / TSC2複合物通過刺激Rheb的GTP水解來抑制MTOR信号的傳遞。RHEB-GTP 激活 mTOR。PMA（Fopoester）還可以通過PKC（蛋白激酶-C）和RSK1（核糖體-S6激酶-1）抑制TSC1/ 2複合物，并通過PKC激活S6K1，而不依賴于Akt引起mTOR磷酸化。AMPK（AMP（腺苷 5' -單磷酸）活化蛋白激酶）也可以調節 mTOR。AMPK 對細胞中 AMP（5'-單磷酸腺苷）/ATP（三磷酸腺苷）比值的增加敏感，是以是一種關鍵的能量敏感激酶。這種增加促進了上遊激酶LKB1的磷酸化和激活，LKB1是一種在Petuz-Jeghers綜合征中發生突變的人惡性良性腫瘤抑制因子。激活的 AMPK 反過來磷酸化 TSC2（位于與 Akt 磷酸化殘基不同的殘基上），顯著促進其活化。這反過來又抑制了mTOR活性的作用（參考文獻2，3和5）。
磷脂酸（PA）也激活mTOR。有三種不同的酶可以産生PAD（磷脂酶-D），LPAAT（溶血性磷脂酸基轉移酶）和DGK（二酰胺激酶）。PLD被認為是PA對mTOR信号的主要貢獻者。然而，其他産生PA的酶也可以促進mTOR的激活，據報道，mTOR在某些惡性良性腫瘤中會升高，其過表達可導緻細胞轉化。血清刺激引起 PLD 激活，這與 mTOR 信号增加有關。血清是絲狀祖細胞的混合物，通過 G 蛋白偶聯受體 （GPCRs） 或受體酪氨酸激酶 （RTKs） 起作用。PLD活性随着兩種受體類型的刺激而增加。DAG和PA等脂質在膜結構域中産生，其中不同脂質代謝途徑之間存在密切聯系，進而産生适當的時空反應。PLD和DGK可以并行運作，但它們也可以在單個途徑中用作DAG和PAG以産生酶。在哺乳動物細胞中，由子宮内膜（例如高爾基）産生的papa主要由磷脂酰膽堿（PC）的PLD作用産生。該PA可用作促進囊泡分裂的信使或作為磷酸酶的基礎，将PA轉化為DAG。由于PC是哺乳動物膜中最豐富的脂質，是以該途徑是DAG的強大供應商，然後可以用作DGK底物（參考文獻4-5）。是以，已經提出了幾種機制來解釋mTOR如何受到生長因子和細胞能量水準的調節。然而，人們對mTOR如何受到應力條件的調節知之甚少。兩種誘發應激的蛋白質RTP801/Redd1和RTP801L/Redd2通過mTOR有效抑制信号轉導。RTP801 和 RTP801L 作用于 AKT 的下遊和 TSC2 的上遊，以抑制 mTOR 功能。另一種mTOR抑制劑是雷帕黴素。當與其細胞受體FKBP12（FK506結合蛋白-12）結合時，雷帕黴素直接與TOR結合以抑制下遊信号（參考文獻1，6和7）。
mTOR的激活可導緻幾個下遊靶标的磷酸化。為了激活其信号級聯，蛋白質mTOR必須形成tromer複合物mTORC1（mTOR複合物-1）和mTORC2（mTOR複合物-2）。雷帕黴素敏感的mTORC1控制幾種途徑，這些途徑共同決定細胞品質（大小）。雷帕黴素的不敏感mTORC2控制肌因子細胞量表，其決定細胞的形狀。mTORC1（可能還有mTORC2）是一種聚合物，盡管它被繪制為單體。mTORC1是一種滋生複合物，由mTOR，RAPTOR（mTOR調節相關蛋白）和G-BetaL（G蛋白β底土蛋白）組成。另一方面，mTORC2複合物由mTOR，G-BetaL和Rico組成。mTOR下遊研究中最明确的效應子是兩種信号通路，它們平行作用以控制mRNA的翻譯。活性mTOR介導的eIF4EBP1（真核翻譯起始因子-4E結合蛋白-1）和核糖體蛋白p70S6K或S6K1（S6激酶）磷酸化。4EBP1（也稱為PHAS1）是一種小分子蛋白，可抑制eIF4F（EUN起始因子-4）複合物的活性。在非磷酸鹽狀态下，4EBP1/PHAS1與eIF4F配合物的mRNA帽與亞eIF4E（真核翻譯起始因子-4E）緊密結合，進而抑制eIF4E啟動蛋白質合成的活性。mTOR使4EBP1磷酸化，降低其與eIF4E的親和力，并解離兩種蛋白質。然後，eIF4E可以與eIF4F的其他組分結合，包括大支架蛋白eIF4G（真核生物翻譯起始因子-4-γ），RNA脫氧酶eIF4A（真核生物翻譯起始因子-4A）和eIF4B（真核生物翻譯起始因子-4B），以形成活性複合物。這種複合物有助于帽子依賴性蛋白質的翻譯。淨效應是具有5'-非翻譯區的mRNA子集的翻譯增加，這些翻譯區通常編碼與細胞周期中的增殖反應和從G1到S的過渡相關的蛋白質。這些mRNA包括那些編碼的c-Myc，CCND1（Cyclin-D1）和鳥嘌呤脫氧酶。Cyclin-D1與CDK4結合形成Rb（視網膜卵母細胞惡性良性腫瘤蛋白）磷酸化所需的複合物，以促進細胞周期和DNA複制。剝奪生長因子或抑制mTOR導緻4EBP1脫磷和eIF4E重組，随後導緻上限特異性翻譯減少。mTOR還可能通過調節PP2A（蛋白磷酸酶-2A）的活性間接影響4EBP1的磷酸化狀态。mTOR下遊的第二個主要影響因子是S6K1絲氨酸/磺胺激酶。在接收到由PI3K/ Akt途徑介導的增殖上遊信号後，mTOR磷酸化并激活S6K1。反過來，S6K1磷酸化并激活40S核糖體S6蛋白，促進40S核糖體底物被收集到活化的翻譯聚合物中。特别是，具有5'-頂端（5'-T末端寡糖）序列的mRNA的翻譯得到增強。這些具有5'-TOP的mRNA主要編碼核糖體蛋白，擴充因子和IGF-II（胰島素樣生長因子-II）。S6K1的去磷酸化減少了蛋白質翻譯系統各種組分的合成，導緻蛋白質合成的顯着減少。mTORC1還通過磷酸化HIF1 Alpha（缺氧誘導因子-1-α亞基）調節VEGF（血管内皮生長因子）（參考文獻8，9和10）。
除了對翻譯的影響外，mTOR還通過調節RNA聚合酶I和III來調節蛋白質合成，它們負責核糖體和RNA轉錄的轉運。在存在适當的生長信号（如IGF1）的情況下，mTOR與PI3K和MAPK途徑一起調節Pol I介導的核糖體RNA的轉錄。還有證據表明，mTOR可能通過影響Cyclin-D1的穩定性和表達來調節Rb的磷酸化，而p27調節rb上遊CDK，進而作用于聚合酶。mTORC2 可通過小型 Rho 型 GTP 酶和 PKC 對肌因子細胞量表進行信号傳導。此外，mTORC2以生長因子依賴性方式控制活化的GTP結合rac1的形成。mTORC2還控制PKC-α（蛋白激酶-C-α，PKC-α）的磷酸化和活化。作為增殖信号轉導的核心調節因子，mTOR是治療惡性良性腫瘤的理想靶标。通過對許多信号轉導途徑的廣泛澄清，mTOR激酶參與關鍵事件的外部和内部信号的整合，協調細胞生長和增殖。mTOR接收信号，訓示是否應向上修改轉錄和翻譯機制，然後有效地将這些信号傳輸到适當的通道。在許多癌症類型中，通過mTOR傳輸信号的信号通路的多個組成部分是功能失調的。mTOR抑制劑的開發是治療以mTOR信号通路疾病為特征的惡性惡性良性腫瘤的合理治療政策（參考文獻9-11）。
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本文最初由Little Research Assistant（ID：SciRes）發表。