mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶标）是一种丝氨酸/苏嗪蛋白激酶，分子量为289 kDa，属于磷脂酰肌醇3-激酶相关激酶（PIKK）家族。该蛋白由催化激酶结构域，FRB（FKBP12-雷帕霉素结合）结构域，C端附近的预测自抑制结构域（抑制剂亚结构），氨基端多达20个重复的基于HEAT的序列以及FAT（FRAP-ATM-TRRAP）和FAT C端结构域组成。TOR的C端与磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）的催化结构域高度同源。TOR蛋白已经从酵母进化到人类是保守的，在人类，小鼠和大鼠中具有95%的同源氨基酸水平。人mTOR基因编码2549个氨基酸蛋白，分别与酵母TOR1和TOR2序列同源42%和45%。mTOR在参与控制细胞生长和增殖的信号通路中起核心作用（参考文献1）。
mTOR通路受多种细胞信号的调节，包括丝分裂生长因子，胰岛素和其他激素，营养物质（氨基酸，葡萄糖），细胞能量水平和应激条件。Pi3K/Akt（v-Akt小鼠胸腺瘤病毒癌症基因同源1）信号转导途径是mTOR传递信号的主要途径，在介导细胞的存活和增殖中起重要作用。通过PI3K / Akt途径的信号传导由与细胞膜上受体结合的生长因子的丝滑分裂刺激启动。这些受体包括IGFR（胰岛素样生长因子受体），PDGFR（血小板衍生生长因子受体），EGFR（表皮生长因子受体）和她的家族。来自激活受体的信号直接传递到PI3K / Akt通路，或者它们可以被癌物RAS激活的生长因子受体激活。RAS是信号转导的另一个中心开关，已被证明是MAPK（裂变活化蛋白激酶）信号转导途径的关键激活剂。胰岛素还可以通过IRS1/ 2（胰岛素受体底物-1 / 2）激活PI3K / Akt途径。胰岛素结合激活IR（胰岛素受体）酪氨酸激酶，导致IRS1或IRS2磷酸化。PI3K通过P85与磷酸盐IR组合调节亚碱基中的SH2（Src-同源-2）结构域。这种相互作用激活了p110催化基底。然后，PI3K催化膜将PIP2（磷脂酰肌醇（4，5）二磷酸）结合到PIP3（磷脂酰肌醇（3，4，5）-三磷酸盐）中。然后，PIP3与Akt的pleckstrin同源结构域结合，其通过调光和暴露其催化位点来激活Akt。
AKT也可以被磷酸化并被PDK-1（磷脂依赖性激酶-1）激活。AKT 直接磷酸化 mTOR.AKT也可能通过TSC1 / TSC2（结节性硬化症复合物）的作用间接作用于mTOR。蛋白质TSC1（哈马丁）和TSC2（Tuberin）的物理组合产生抑制mTOR的功能复合物。最近的证据表明，TSC1 / TSC2的抑制是通过TSC2的灭活Ras家族的小GTP酶Rheb（在大脑中富集的Ras同源物）实现的。TSC2对Rheb具有GAP（GTP酶激活蛋白）活性，并且假设TSC1 / TSC2复合物通过刺激Rheb的GTP水解来抑制MTOR信号的传递。RHEB-GTP 激活 mTOR。PMA（Fopoester）还可以通过PKC（蛋白激酶-C）和RSK1（核糖体-S6激酶-1）抑制TSC1/ 2复合物，并通过PKC激活S6K1，而不依赖于Akt引起mTOR磷酸化。AMPK（AMP（腺苷 5' -单磷酸）活化蛋白激酶）也可以调节 mTOR。AMPK 对细胞中 AMP（5'-单磷酸腺苷）/ATP（三磷酸腺苷）比值的增加敏感，因此是一种关键的能量敏感激酶。这种增加促进了上游激酶LKB1的磷酸化和激活，LKB1是一种在Petuz-Jeghers综合征中发生突变的人肿瘤抑制因子。激活的 AMPK 反过来磷酸化 TSC2（位于与 Akt 磷酸化残基不同的残基上），显著促进其活化。这反过来又抑制了mTOR活性的作用（参考文献2，3和5）。
磷脂酸（PA）也激活mTOR。有三种不同的酶可以产生PAD（磷脂酶-D），LPAAT（溶血性磷脂酸基转移酶）和DGK（二酰胺激酶）。PLD被认为是PA对mTOR信号的主要贡献者。然而，其他产生PA的酶也可以促进mTOR的激活，据报道，mTOR在某些肿瘤中会升高，其过表达可导致细胞转化。血清刺激引起 PLD 激活，这与 mTOR 信号增加有关。血清是丝状祖细胞的混合物，通过 G 蛋白偶联受体 （GPCRs） 或受体酪氨酸激酶 （RTKs） 起作用。PLD活性随着两种受体类型的刺激而增加。DAG和PA等脂质在膜结构域中产生，其中不同脂质代谢途径之间存在密切联系，从而产生适当的时空反应。PLD和DGK可以并行运行，但它们也可以在单个途径中用作DAG和PAG以产生酶。在哺乳动物细胞中，由子宫内膜（例如高尔基）产生的papa主要由磷脂酰胆碱（PC）的PLD作用产生。该PA可用作促进囊泡分裂的信使或作为磷酸酶的基础，将PA转化为DAG。由于PC是哺乳动物膜中最丰富的脂质，因此该途径是DAG的强大供应商，然后可以用作DGK底物（参考文献4-5）。因此，已经提出了几种机制来解释mTOR如何受到生长因子和细胞能量水平的调节。然而，人们对mTOR如何受到应力条件的调节知之甚少。两种诱发应激的蛋白质RTP801/Redd1和RTP801L/Redd2通过mTOR有效抑制信号转导。RTP801 和 RTP801L 作用于 AKT 的下游和 TSC2 的上游，以抑制 mTOR 功能。另一种mTOR抑制剂是雷帕霉素。当与其细胞受体FKBP12（FK506结合蛋白-12）结合时，雷帕霉素直接与TOR结合以抑制下游信号（参考文献1，6和7）。
mTOR的激活可导致几个下游靶标的磷酸化。为了激活其信号级联，蛋白质mTOR必须形成tromer复合物mTORC1（mTOR复合物-1）和mTORC2（mTOR复合物-2）。雷帕霉素敏感的mTORC1控制几种途径，这些途径共同决定细胞质量（大小）。雷帕霉素的不敏感mTORC2控制肌因子细胞量表，其决定细胞的形状。mTORC1（可能还有mTORC2）是一种聚合物，尽管它被绘制为单体。mTORC1是一种滋生复合物，由mTOR，RAPTOR（mTOR调节相关蛋白）和G-BetaL（G蛋白β底土蛋白）组成。另一方面，mTORC2复合物由mTOR，G-BetaL和Rico组成。mTOR下游研究中最明确的效应子是两种信号通路，它们平行作用以控制mRNA的翻译。活性mTOR介导的eIF4EBP1（真核翻译起始因子-4E结合蛋白-1）和核糖体蛋白p70S6K或S6K1（S6激酶）磷酸化。4EBP1（也称为PHAS1）是一种小分子蛋白，可抑制eIF4F（EUN起始因子-4）复合物的活性。在非磷酸盐状态下，4EBP1/PHAS1与eIF4F配合物的mRNA帽与亚eIF4E（真核翻译起始因子-4E）紧密结合，从而抑制eIF4E启动蛋白质合成的活性。mTOR使4EBP1磷酸化，降低其与eIF4E的亲和力，并解离两种蛋白质。然后，eIF4E可以与eIF4F的其他组分结合，包括大支架蛋白eIF4G（真核生物翻译起始因子-4-γ），RNA脱氧酶eIF4A（真核生物翻译起始因子-4A）和eIF4B（真核生物翻译起始因子-4B），以形成活性复合物。这种复合物有助于帽子依赖性蛋白质的翻译。净效应是具有5'-非翻译区的mRNA子集的翻译增加，这些翻译区通常编码与细胞周期中的增殖反应和从G1到S的过渡相关的蛋白质。这些mRNA包括那些编码的c-Myc，CCND1（Cyclin-D1）和鸟嘌呤脱氧酶。Cyclin-D1与CDK4结合形成Rb（视网膜卵母细胞肿瘤蛋白）磷酸化所需的复合物，以促进细胞周期和DNA复制。剥夺生长因子或抑制mTOR导致4EBP1脱磷和eIF4E重组，随后导致上限特异性翻译减少。mTOR还可能通过调节PP2A（蛋白磷酸酶-2A）的活性间接影响4EBP1的磷酸化状态。mTOR下游的第二个主要影响因子是S6K1丝氨酸/磺胺激酶。在接收到由PI3K/ Akt途径介导的增殖上游信号后，mTOR磷酸化并激活S6K1。反过来，S6K1磷酸化并激活40S核糖体S6蛋白，促进40S核糖体底物被收集到活化的翻译聚合物中。特别是，具有5'-顶端（5'-T末端寡糖）序列的mRNA的翻译得到增强。这些具有5'-TOP的mRNA主要编码核糖体蛋白，扩展因子和IGF-II（胰岛素样生长因子-II）。S6K1的去磷酸化减少了蛋白质翻译系统各种组分的合成，导致蛋白质合成的显着减少。mTORC1还通过磷酸化HIF1 Alpha（缺氧诱导因子-1-α亚基）调节VEGF（血管内皮生长因子）（参考文献8，9和10）。
除了对翻译的影响外，mTOR还通过调节RNA聚合酶I和III来调节蛋白质合成，它们负责核糖体和RNA转录的转运。在存在适当的生长信号（如IGF1）的情况下，mTOR与PI3K和MAPK途径一起调节Pol I介导的核糖体RNA的转录。还有证据表明，mTOR可能通过影响Cyclin-D1的稳定性和表达来调节Rb的磷酸化，而p27调节rb上游CDK，从而作用于聚合酶。mTORC2 可通过小型 Rho 型 GTP 酶和 PKC 对肌因子细胞量表进行信号传导。此外，mTORC2以生长因子依赖性方式控制活化的GTP结合rac1的形成。mTORC2还控制PKC-α（蛋白激酶-C-α，PKC-α）的磷酸化和活化。作为增殖信号转导的核心调节因子，mTOR是治疗肿瘤的理想靶标。通过对许多信号转导途径的广泛澄清，mTOR激酶参与关键事件的外部和内部信号的整合，协调细胞生长和增殖。mTOR接收信号，指示是否应向上修改转录和翻译机制，然后有效地将这些信号传输到适当的通道。在许多癌症类型中，通过mTOR传输信号的信号通路的多个组成部分是功能失调的。mTOR抑制剂的开发是治疗以mTOR信号通路疾病为特征的恶性肿瘤的合理治疗策略（参考文献9-11）。
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本文最初由Little Research Assistant（ID：SciRes）发表。