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比黃金貴280倍,河鲀毒素為什麼會成為世界上最昂貴的毒藥?

河豚,是一種海洋魚類,早春洄遊江河。其實在現代生物學中,“鲀”字通常指的是鲀形目的魚類,“豚”字一般用于水豚、豚鼠等哺乳動物的命名,鲸目的許多水生哺乳動物也叫“豚”。是以河豚的官方名字應該是河鲀,但是因為大家都已經叫習慣了,叫河豚也沒什麼,在中國,河鲀魚在世界各地分布較廣,品種較多,約有200餘種,其中在我國就有40餘種,常見的有紅鳍東方鲀、暗紋東方鲀、菊黃東方鲀、假睛東方鲀等。

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河鲀其食道結構特殊,向前腹側及後腹側擴大成囊,遇敵害時能吸入水和空氣,使胸腹部膨脹如球,浮于水面,被捕獲後,雖離水亦能吸氣膨脹,發出咕咕的聲音。

河鲀肉質細嫩潔白,滋味腴美,自古以來,就受到人民的追捧,歐陽修甚至做了一首《範饒州坐中客語食河豚魚》來說食河鲀之美味,我們熟悉的吃貨蘇東坡更是寫過千古名詩“竹外桃花三兩枝,春江水暖鴨先知。蒌蒿滿地蘆芽短,正是河豚欲上時”。

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不過,雖然河鲀滋味腴美,但自古以來,就有“拼死吃河豚”的說法,這又是為什麼呢?

這是因為河鲀含有毒素,它們廣泛存在于河鲀的血液、肝髒、卵巢等組織中。河鲀毒素(tetrodotoxin,ttx)是鲀魚類(俗稱河豚魚)及其它生物體内含有的一種生物堿。其分子式為c11h17o8n3,分子量為319,這是一種氨基全氫喹唑啉型化合物,是自然界中所發現的毒性最大的神經毒素之一,,具有選擇性阻斷快鈉離子通道作用,是一種快速可逆的鈉離子通道阻滞劑,阻止鈉離子進入細胞,影響細胞膜動作電位的産生進而阻斷神經肌肉産生興奮活動。

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曾一度被認為是自然界中毒性最強的非蛋白類毒素,毒性比氰化鉀高千倍以上,區區0.5毫克即足以讓一個成年人緻命,中毒潛伏期很短,短至10-30min,長至3-6h發病,發病急,如果搶救不及時,中毒後最快的10min内死亡,最遲4-6h死亡。河鲀毒沒有解毒藥,如果想要活命,隻能帶上呼吸機硬撐,等到體内河鲀毒消解,如果24小時還沒有涼,就證明救回來了,而且沒有後遺症。

實際上,粒突箱鲀受驚會分泌毒素,有時分泌過多甚至自己也會毒死……

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河鲀毒素化學性質穩定,鹽腌、日曬均不能破壞其毒性。含量随河鲀生長環境和季節的變化而變化,在春季産卵期雌性河鲀毒素含量最高。

河鲀毒素在ph 3~7穩定,在強酸或強堿條件下不穩定。需在加熱到220℃以上方可使其分解,熔化變黑,這也是為什麼即使我們把河鲀煮熟也依然有毒的原因。

河鲀毒素及類似物不僅存在于各種豚科魚中,還廣泛分布于各種高等、低等生物中,如雲斑裸頰蝦虎魚(yongeichthys criniger)、織紋螺(nassarius spp.)等。

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這可能是因為它們的毒素并不是來源于自己體内分泌,據克魯克教授發表于2003年美國《自然》雜志上的一篇論文中披露,河豚魚的腸道裡常年寄生着一種特殊的海洋微生物,專門以河豚魚在攝食魚蝦并經消化後剩餘的有機殘渣為食,經該細菌分解後即産生劇毒的河豚毒素。經過漫長的自然進化過程,河豚魚已與其體内的河豚毒素相适應,甚至利用這一“武器”來吓阻妄圖侵犯它的敵人,進而,河豚魚與其體内寄生的海洋微生物達到了完美的“共生狀态,正是因為如此,人工養殖紅鳍東方鲀和養殖暗紋東方鲀的肌肉可以做到低毒乃至無毒。

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盡管河鲀毒素如此緻命,但是人類對于河鲀毒素的需求卻非常高,1950年-1957年間,日大學學家橫尾晃、津田藤介等人首先從紅鳍東方鲀,紫色東方鲀卵巢中獨立地分離到了結晶态的河鲀毒素。其為無臭、易潮解的白色結晶體,然後得到了河鲀毒素的結構,它的結構分子中幾乎所有的碳原子均有不對稱取代。是以它也被稱為“自然界最奇特的分子之一”。

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科學家發現,神經系統存在河鲀毒素耐受性鈉通道,并且對痛覺有影響對于神經痛、肌肉和關節創傷産生的疼痛,對晚期癌痛有顯著鎮痛作用,且不成臆。用于局部麻痹要比一般局部麻經強上萬倍,比普魯卡因強16萬倍,比狄布卡因(dibuccaine)強1萬倍,具有鎮痛、降壓、抗心律失常、局麻、戒毒及抑瘤的功效,另外,我們剛剛講了,河鲀毒素并不會有任何後遺症,可以說具有相當重要的醫學應用價值,是良好的局部麻醉劑、降壓劑、鎮痛劑、鎮靜劑、鎮痙劑。比如我國醫學研究人員根據國外的相關報道,利用國産河豚毒素在廣西省戒毒中心成功地為數千名海洛因吸毒者戒除了毒瘾。這一結果引起了西方各國醫學界的高度重視。

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這也是為什麼在現代社會,河鲀毒素受到熱捧的原因,但是提取高純度的河鲀毒素難度很高,現代分離河毒素多采用層析法,其具體方法如下:

首先,把富含毒素的樣品絞碎,與含1%醋酸的甲醇液一起勻漿以抽提河毒素,勻漿液經5000-6000r/min,離心10-15min,沉澱物再用以上方法重複兩次。合并上清液,減壓濃縮,并用氯仿除去脂肪。之後經過冷凍幹燥或再減壓濃縮,濃縮液經bio-gel-p2或cm-sephadex c-25(nh4+)或amberlite irc-50(nh4+)層析,用0.1-0.4 mol/l醋酸洗脫,合并有毒成分,濃縮後再經bio-rex70(h+)層析,以0.1-0.3mol/l醋酸洗脫,然後再重複一次,bio-rex70(h+)柱層硒,即可得到純度非常高的樣品。
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河豚毒素反合成政策及全合成方法

而且往往提煉1克毒素,需要20公斤的産卵期雌河豚卵巢,正是因為河鲀毒素提取難度高,産量少,1克售價超過100萬元,是黃金的2800倍,卻依然供不應求,堪稱最貴的毒藥。

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