星際領航，結直腸癌生存優化精彩再現：品質是臨床試驗的核心，一個優質高效的臨床試驗應具有科學嚴謹的方案設計。論文是臨床研究的精華，一篇高分值的SCI論文應從科研項目的立項、研究設計等開始着手。
2020年5月23日，一場雲集國内外頂級結腸癌專家、統計學及流行病學專家的“臨床研究的設計、執行和發表的國際經驗分享會”于線上直播進行。本次會議由中國醫科大學附屬第一醫院惡性良性腫瘤内科主任劉雲鵬教授擔任大會主席，中國醫學科學院惡性良性腫瘤醫院肝膽外科副主任趙宏教授擔任主持人，共同探讨與解答臨床研究設計在統計學上、流行病學上的困惑，以及臨床專家熱切關心的SCI論文撰寫、發表中遇到的問題。
會議伊始，大會主席劉雲鵬教授緻辭，并直指本次會議的初衷和目的——這是針對除解決疾病本身，還對臨床研究中相關問題的解決抱有興趣的研究型會議。下面我們來一起領略這場王牌專家們的學術盛宴風采吧！
羅晟教授：幹預性研究的設計與解讀
杜克大學臨床研究所羅晟教授通過對兩項關于瑞格非尼臨床試驗資料的解讀，為大家講解臨床研究設計之初關于統計學名額的設定原理和原則。這兩項試驗均為臨床II期研究，分别為ReDos研究（評估低劑量或标準劑量的瑞格非尼對複發轉移性結直腸癌患者的安全性和有效性）、Reverse研究（評估對先前接受過氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康野生型KRAS突變的轉移性結腸癌患者行口服瑞格非尼再靜注西妥昔單抗治療VS靜注西妥昔單抗治療再口服瑞格非尼治療的安全性和有效性）。兩項臨床研究設計要素和結果如下：
羅晟教授通過兩項研究目前的臨床結果，為我們講解臨床上大家比較關心的統計學上的名額。
▍Type 1 error=0.2?
Type 1 error，即錯誤地拒絕0檢驗的機率（可了解為假陽性的機率）。通常情況下，Type 1 error設定值為0.05，但ReDos研究中Type 1 error設定值為0.2，原因可能為：首先這是一項II期臨床試驗，美國食品藥品監督管理局（FDA）對這一名額的要求并不高；其次是患者招募數量（100人左右）及經濟上的考量。在标準劑量組中，初始治療和第3個療程中完成2個療程的患者的比率為45%，減少劑量組的比率為63%。通過其樣本量的計算進行推算，當Alpha=0.2時，其樣本量為每組55；當Alpha=0.05時，其樣本量為每組103。即通過調整Alpha值可調整臨床入組研究的樣本量。
▍不同樣本量下的Power值
在Reverse研究中，Power值定義為發現R+C治療方法有效性的機率。通過該研究的實際樣本量及HR值（HR=0.61）可計算出Power值為0.68，即Reverse研究有68%的機率找到R+C這一藥物的有效性。對于這一低于正常80%的機率，但臨床結果為陽性的研究，羅晟教授表示該項II期臨床可謂幸運，但也情理之中。
随後安德森癌症中心袁鷹教授對ReDos研究中Type 1 error值作進一步解釋，即ReDos為單邊研究，其将Type 1 error值設為0.2，目的是将降低研究招募所需的樣本量。同時解答了主持人趙宏教授在會議初始提及的設盲問題。 在接下來的圓桌會議上，北京大學惡性良性腫瘤醫院消化惡性良性腫瘤内科王晰程教授、山東大學齊魯醫院郝靜教授、四川大學華西醫院李秋教授參與了臨床中有關統計學名額的讨論。在臨床II期研究中，如何考量Type 1 error值？采用多個研究終點的臨床研究如何計算樣本量？
讨論要點：
臨床研究之初從招募患者的數量上限來考量實際招募患者的數量；Type 1 error值設定需≤0.2；P值需小于最初設定的Type 1 error值。提示：樣本量低，發現藥物有效性值低。
對于那些臨床資料結果看上去非常好，但結果顯示為陰性的研究（其原因顯示為P值未達到當初設定的Type 1 error值）這是因為該研究有多個研究終點，而對于這一終點值設定了較低的Type 1 error值，或樣本量不足。
對有多個研究終點的臨床試驗樣本量的計算，常見計算方法為，通過采用至少一個研究終點有效的方法來計算樣本量。同時對Alpha的調整，配置設定及回收作了進一步探讨和交流。
張晖教授：大資料時代的新方法：真實世界研究
美國西北大學張晖教授從循證醫學到真實世界研究的興起、發展和目前的發展狀态，為我們展現真實世界研究的作用和意義。
▍RCT是循證醫學證據級别最高的研究
循證醫學的主要創始人、國際著名臨床流行病學家DavidSackett曾将循證醫學定義為：“慎重、準确和明智地循證醫學應用所能獲得的最好研究證據來确定患者治療措施。”即，用證據強度再現藥物的推廣強度，證據強度越高，藥物推廣強度越大。在循證醫學裡，證據級别最高的研究為RCT（随機對照研究）。
▍真實世界研究的興起與發展
2013年美國統計學大咖在NEJM（《新英格蘭醫學雜志》）發表的論文直指臨床試驗的缺陷，研究表明基于觀測性資料或可獲得更強臨床試驗證據性更強，這也刺激真實世界研究的興起。為進一步統一大家對臨床試驗證據的認識，2016年美國FDA掀起對臨床試驗證據的讨論。而近年來真實世界研究的蓬勃發展主要是人類生活方式的改變。
2016年美國FDA頒布“21世紀治療法案“，肯定了真實世界研究的意義與效用，并準許經真實世界研究的藥物可申請獲得上市。
▍真實世界的作用
1. 資料來源廣泛
2. 填補目前臨床試驗空白
最大限度地将來自更能反映臨床實踐的環境中的資料/證據的優異性最大化；
填補目前标準臨床試驗的空白。
在接下來的圓桌會議上，袁鷹教授、中國醫學科學院惡性良性腫瘤醫院内科宋岩教授、青島大學附屬醫院惡性良性腫瘤科劉自民教授、中國醫科大學附屬盛京醫院流行病學與衛生統計學鄭黎強教授參與了臨床中有關真實世界研究的讨論。真實世界研究的大樣本量對比RCT研究的相對較小樣本量，哪一資料結果更為可信？進行回顧性研究是否需要設定對照，相應的樣本量如何計算，産生的偏異性如何解決？資料選擇性偏異是否對樣本量的選擇産生很大的影響？讨論要點：
真實世界研究與RCT研究具有互補性。對于新藥有效性的研究，RCT研究是金标準，其研究結果更具權威性；對于已知藥效的藥物，若想進一步了解該藥在更大病群中的實際療效，真實世界研究更具代表性。
回顧性研究仍需設定對照，可通過統計學進行比對來計算所需的樣本量。對于産生的偏異應盡量避免，不能避免的情況下可通過多變量回歸等統計學方法進行優化。
資料選擇性偏異對于确定樣本數量的影響可部分通過統計學方法來減弱或消除。（1）針對缺失的資料，在影響偏差不大的情況下，通過對比分析來說明缺失資料帶來的影響不會影響試驗結果；（2）在影響影響偏差較大的情況，可進行缺失資料的填補，建立統計學模型後，再進行資料說明分析；（3）分别對已有樣本量和填補後的樣本量進行分型，通過比較來提供證據說明資料選擇前後的一緻性與否。
魏慶義教授：撰寫SCI文章的時機和技巧
魏慶義教授
杜克大學醫學院魏慶義教授通過結直腸癌（CRC）流行病學的回顧，CRC年度出版物數量及被引用的前100名論文，以及發表被引用的CRC論文前100名的期刊，為我們統計分析了這前100名論文在各個國家所占比例。
魏慶義教授在本次會議上也指出SCI論文的發表并非一蹴而就，一篇高分值的SCI論文應從科研項目立項、研究設計等開始着手。同時我們要時刻關注研究領域的國際熱點 ，注重病例收集。
最後魏慶義教授号召，在了解了國際上結直腸癌研究現狀後，我們如何從中國的實際情況出發，找出需要研究的科學問題，收集資料， 解決臨床上的難題，為結直腸癌患者排憂解難，回到臨床研究的本質才是根本。
在最後的圓桌會議上，北京大學第三醫院惡性良性腫瘤化療與放射内科曹寶山教授、河南省惡性良性腫瘤醫院消化内二科陳小兵教授、首都醫科大學附屬北京潞河醫院惡性良性腫瘤中心嚴冬教授參與了SCI論文撰寫與發表的相關問題的研讨。如何應對被退回的需進行大幅度修改的論文，在修改上有哪些技巧？罕見病例的SCI文章發表有何技巧？SCI文章内容撰寫有哪些經驗？讨論要點：
SCI被修論文小經驗：對于被退回需要進行大幅度修改的論文，一般被接收的機率更高。對于要求修改的部分，我們需要誠實的回答被回退當中提出的問題，并給予明确解釋，不要避而不談；對于自己認為是正确，但被質疑的問題，我們也要據理力争。
對于罕見病例，鑒于病例數量稀少，為獲得高品質的SCI文章，我們應在論文内容中擴充自己的資料樣品：整合其他醫院的相關資料，利用公共資料庫進行分析等。
SCI文章需要試驗本身具有創新性，或使用創新性的統計學方法進行分析，是文章獲得接收的必要條件。此外，還應注重文字内容的表達，語言描述的專業性及準确性等。
在最後的自由讨論環節羅晟教授和魏慶義教授詳細且深入淺出的解釋了回顧性研究中對于資料的偏移性如何解決，并且與中國醫學科學院惡性良性腫瘤醫院趙宏教授、中國醫科大學附屬第一醫院曲秀娟教授、山東大學齊魯醫院呂明教授共同探讨利用公共資料庫研究如何獲得SCI高分文章的要素。讨論要點：
實際上，相當多的臨床醫生需要自己建立資料庫，從試驗的設計、到資料的收集、到結果的分析，臨床研究中的品質控制對于高分文章十分重要。
利用公共資料庫寫文章還有一個重要問題就是“驗證”，用自己已有的資料或類似的資料庫與公共資料庫中的資料進行對比，呈現結論的時候，将增加結果的可信度。
如果找不到外部的資料庫進行驗證，可以嘗試把同一個資料庫“分半”，一份做模型，一份做驗證。而在同一個資料庫中進行驗證，可信度等級要比外部資料庫驗證低。
本次會議熱情高漲，與會專家都表示從中受益非淺、意猶未盡。大會主席劉雲鵬教授也表示後續希望能對問題再次細分，進行更加深入的探讨與學習。